[发明专利]一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，对中间体I的制备，本发明采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，此外在关环一步，用溴代物代替氯代物，使得环合收率定量，非常易于操作。此外，选择分步引入第二个羰基和溴，使得两步的收率达到80％以上且稳定易重复。相较与原研文献最后两步25‑30％的收率而言，有了非常大的提高，且操作简便，易于重复。对中间体II而言，本发明采用两条行之有效的策略以非常高的收率(70‑80％)和极短的路线实现中间体II的合成。

主权项

一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体I，其特征在于，所述中间体I的制备方法如下：(1)化合物XI经甲基化得到化合物X；(2)化合物X与N,O‑二甲基羟胺缩合得到化合物IX；(3)化合物IX与甲基格式试剂作用得到化合物VIII；(4)化合物VIII经不对称还原得到化合物VII；(5)化合物VII经过羟基保护得到化合物VI；(6)化合物VI经过格式试剂拔溴后缩合得到化合物V，本步骤反应所使用的试剂为正丁基锂或者仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为‑78℃或者10‑25℃或者70‑80℃；(7)化合物V经过溴化得到化合物IV，本步骤反应所用溴化试剂为溴代丁二酰亚胺或者液溴，反应所用催化剂为对甲苯磺酸或者樟脑磺酸，反应所用溶剂为二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲苯，反应温度为20‑40℃，反应时间为2‑4小时；(8)化合物IV经过硫脲环合得到中间体I。