[发明专利]一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体I，其特征在于，所述中间体I的制备方法如下：

(1)化合物XI经甲基化得到化合物X；

(2)化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX；

(3)化合物IX与甲基格式试剂作用得到化合物VIII；

(4)化合物VIII经不对称还原得到化合物VII；

(5)化合物VII经过羟基保护得到化合物VI；

(6)化合物VI经过格式试剂拔溴后缩合得到化合物V，本步骤反应所使用的试剂为正丁基锂或者仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃或者10-25℃或者70-80℃；

(7)化合物V经过溴化得到化合物IV，本步骤反应所用溴化试剂为溴代丁二酰亚胺或者液溴，反应所用催化剂为对甲苯磺酸或者樟脑磺酸，反应所用溶剂为二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲苯，反应温度为20-40℃，反应时间为2-4小时；

(8)化合物IV经过硫脲环合得到中间体I。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX步骤：使用的酰化试剂为草酰氯或二氯亚砜；所用溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷或甲苯；反应温度在40-60℃，缩合使用的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物VIII经不对称还原得到化合物VII步骤：反应试剂为硼烷四氢呋喃或者硼烷二甲硫醚，催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或者(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，反应所使用溶剂为四氢呋喃或者甲苯，反应温度为10-25℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物VII经过羟基保护得到化合物VI步骤：反应试剂为正已基溴或者正己基碘，反应所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者两者者的混合物，反应所用的碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾，反应催化剂为四丁基碘化铵或者四丁基溴化铵，反应温度为0-25℃。

5.一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体II，其特征在于，所述中间体II的制备方法如下：

(1)化合物XIV氯化得到化合物XV；

(2)化合物XV溴代得到化合物XIII；

(3)化合物XIII氧化后得到化合物XII；

(4)化合物XII经HWE反应得到中间体II；

化合物XIV氯化得到化合物XV步骤：所用氯化试剂为氯代丁二酰亚胺或者氯气，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿，所用催化剂为三氯化铝或三氯化铁，反应温度为10-25℃；

化合物XV溴代得到化合物XIII步骤：所用溴化试剂为液溴或者溴带丁二酰亚胺，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳，所用催化剂为偶氮二异丁腈或者过氧苯甲酸酐，反应温度为室温或者70-90℃。

6.一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体II，其特征在于，所述中间体II的制备方法如下：

(1)化合物XVI经甲酰化反应得到化合物XII；

(2)化合物XII经HWE反应得到中间体II；

化合物XVI经甲酰化反应得到化合物XII步骤：反应试剂为正丁基锂、仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应温度为-78℃或者10-30℃。