[发明专利]一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法。

背景技术

Lusutrombopag是由日本Shionogi公司开发出的一种血小板生成素受体拮抗剂，对由血小板数量减少(血小板减少症)或功能减退(血小板功能不全)导致止血栓形成不良和出血很好的疗效。目前该药在日本上市，在美国和欧盟处于临床II期阶段。

但由于其结构比较复杂，使得其合成具有一定难度，使得其来源受到极大限制。现有对化合物及中间体的合成是有Shionogi公司开发(EP 2184279 A1)。对中间体I的合成，原研公司采用如下策略。

从2,6-二溴苯酚出发，经过甲基保护，丁基锂拔溴之后与乙醛反应得到相应的苄醇，氧化后不对称还原构建手性醇，正已基保护后引入羰基，随后于硫脲环合得到相应的中间体I。总共7步，总收率5-8％。这条路线，在引入第一个羰基的过程中采用与醛加成后氧化的策略，一来收率偏低，二来需要柱层析纯化，显然不适合工业化生产。此外在第二个羰基引入时一步，收率非常低(30-35％)，体系复杂，难以提纯，使得路线的工艺化变得非常难。最后也是最关键的，改路线每一步需要柱层析纯化，成本和能耗都非常高。

对于中间体II的合成，原研公司显示原料可购买，但实际上该原料非常昂贵，而且没有稳定的工业化生产厂家。参考原研公司对其类似物的合成不难发现，该中间体的合成也极具难度。

从2,5-二氯-4-溴苯胺出发，经过重氮化，重金属催化迈克尔加成后臭氧化反应打断双键后成醛，随后HWE反应构建所需的中间体II。该路线首先使用重氮化反应，不好控制，收率也只能是中等偏下(35-45％，重氮盐需现制现用，长时间放置会分解释放氮气)。其次使用臭氧化反应，需在极低的温度下进行，既不经济，也不环保，更不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的Lusutrombopag中间体的合成方法存在的缺点，提供一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，对中间体I的制备，本发明采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，此外在关环一步，用溴代物代替氯代物，使得环合收率定量，非常易于操作。此外，选择分步引入第二个羰基和溴，使得两步的收率达到80％以上且稳定易重复。相较与原研文献最后两步25-30％的收率而言，有了非常大的提高，且操作简便，易于重复。对中间体II而言，本发明采用两条行之有效的策略以非常高的收率和极短的路线实现中间体II的合成。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体I，所述中间体I的制备方法如下：

(1)化合物XI经甲基化得到化合物X；本步骤所使用的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或者重氮甲烷；所使用的溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺；反应温度在60-100℃。

(2)化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX。

(3)化合物IX与甲基格式试剂作用得到化合物VIII；本步骤甲基格式试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化镁或者甲基锂试剂，反应使用的溶剂为四氢呋喃或者甲基叔丁基醚，反应温度为-78℃或者20-25℃。

(4)化合物VIII经不对称还原得到化合物VII。

(5)化合物VII经过羟基保护得到化合物VI。

(6)化合物VI经过格式试剂拔溴后缩合得到化合物V；本步骤反应所使用的试剂为正丁基锂或者仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃或者10-25℃或者70-80℃。

(7)化合物V经过溴化得到化合物IV。

(8)化合物IV经过硫脲环合得到中间体I，本步骤反应试剂为硫脲，反应所用溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇，反应温度为60-90℃。

作为优选，化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX步骤：使用的酰化试剂为草酰氯或二氯亚砜；所用溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷或甲苯；反应温度在40-60℃，缩合使用的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺。

作为优选，化合物VIII经不对称还原得到化合物VII步骤：反应试剂为硼烷四氢呋喃或者硼烷二甲硫醚，催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或者(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，反应所使用溶剂为四氢呋喃或者甲苯，反应温度为10-25℃。