[发明专利]抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及一种抗肾纤维化药物1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法。本发明以2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶（商业购得）为原料，经过9步合成步骤制备1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮。相比现有文献报道的方法，本发明的方法有效、实用，总合成收率有所提高，适合工业规模化生产。

主权项

一种抗肾纤维化药物1‑（取代苄基）‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑吡啶酮盐酸盐，其具体名称为1‑（4‑（3‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基吡啶‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法，其特征在于包括如下步骤:步骤1、在反应瓶中，加入2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得5‑三氟甲基吡啶‑2（1H）‑酮（化合物1）；步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4‑二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100‑1100C，反应完全后，乘热过滤，滤渣用反应溶剂洗涤，减压蒸去溶剂至无馏出液，滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌、冷却结晶，抽滤，真空干燥得1‑(4‑硝基)苄基‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮（化合物2）；步骤3、在反应瓶中，充入化合物2、水合肼、有机溶剂，搅拌、加热回流，TLC检测至原料消失冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调pH至约9，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤渣，减压蒸去滤液溶剂，用40%乙醇将粗品刚好溶解，搅拌，溶液自然冷却到室温结晶、抽滤，真空干燥得1‑(4‑氨基苄基)‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮（化合物3）；步骤4、在反应瓶中，加入化合物3、甲酸，加热搅拌反应，反应完全后冷却至室温，将反应液慢慢滴加到纯化水中，离心，固体用饱和NaHCO3浆洗，粗品用乙醇重结晶得1‑(4‑甲酰氨基苄基)‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮（化合物4）；步骤5、在反应瓶中，加入化合物4、1‑溴‑3‑氯丙烷、无机碱、有机溶剂，控温反应，反应完全后冷却至室温，过滤，固体用丙酮浸泡淋洗，浓缩蒸干丙酮，残留油状物用乙酸乙酯溶解，有机相用1MHCl、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸去乙酸乙酯，加入石油醚，搅拌冷却至室温，过滤，得到1‑(4‑（N‑（3‑氯丙基）‑N‑甲酰）氨基)苄基)‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮（化合物5）；步骤6、在反应瓶中，加入化合物5、有机溶剂、浓盐酸，控温反应完全，冷却至室温，加入纯化水，石油醚，搅拌分层，水层用石油醚洗涤，水层降温至 0‑200C，用NaOH溶液调 pH 至9‑10, 搅拌，抽滤，真空干燥得1‑(4‑（3‑氯丙基氨基）苄基)‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮（化合物6）；步骤7、在反应瓶中，加入化合物6、N‑甲基哌嗪、有机溶剂，搅拌加热至80‑1100C，反应完全后，加入二氯甲烷溶解反应物，溶液用水洗涤，收集有机层，有机层加入无水硫酸钠干燥，搅拌，抽滤，减压蒸去溶剂得油状物1‑{[（3‑（4‑甲基‑1‑哌嗪基）丙基）‑氨基]‑苯甲基}‑5‑三氟甲基‑2‑(1H)‑吡啶酮（化合物7）；步骤8、在反应瓶中，加入化合物7、有机溶剂，在10‑200C搅拌，滴加盐酸溶液，加料完后反应1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤固体产物得到，1‑{[（3‑（4‑甲基‑1‑哌嗪基）丙基）‑氨基]‑苯甲基}‑5‑三氟甲基‑2‑(1H)‑吡啶酮（化合物8）盐酸盐湿品，真空干燥, 得1‑{[（3‑（4‑甲基‑1‑哌嗪基）丙基）‑氨基]‑苯甲基}‑5‑三氟甲基‑2‑(1H)‑吡啶酮ZHC‑116盐酸；按照权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述反应有机溶剂为1,4‑二氧六环，反应温度为90‑1000C。