[发明专利]抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肾纤维化药物1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法。本发明以2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶（商业购得）为原料，经过9步合成步骤制备1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮。相比现有文献报道的方法，本发明的方法有效、实用，总合成收率有所提高，适合工业规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2（1H）-吡啶酮盐酸盐，即1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），的合成方法。

背景技术

纤维化（fibrosis）可发生于人体多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行广泛的研究。美国专利US5310562在1994年第一次公布了1-苯基-5-甲基-2-（1H）吡啶酮[5-methyl-1-phenyl-2（1H）-pyridone], 又称吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）的具有抗纤维化的生物活性物质。随后美国专利US5518729和US5716632宣称N-取代-2（1H）-吡啶酮[N-substituted-2-(1H)pyridone] 和N-取代-3（1H）-吡啶酮[N-substituted-3-(1H)pyridone]也具有吡非尼酮（Pirfenidone）一样的抗纤维化作用。吡非尼酮在抗纤维化方面的有效性得到了体外和动物实验的证实。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特异性肺纤维化病人的临床治疗中，吡非尼酮均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成（Shimizu T， Fukagawa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagenaccumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. KidneyInt., 1997, 52(Supp163): S239-243; Raghu G,Johnson WC, Lockhart D, et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent,pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159:1061-1069）。抗纤维化药物在2008年首次在日本上市的吡非尼酮（Pirfenidone），用于治疗肺纤维化病症。

1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），英文名称为 1-（4-（3-（4-methylpyrazinyl-1-yl）propyl）amino）benzyl-5-trifluoromethylpyridin-2（1H）-one，结构式如下式所示，是中南大学药学院胡高云教授等最早研发的抗纤维化活性药物（见专利CN102149683 B）。在NIH3T3 细胞增殖实验中进行了初步活性测定，结果显示：ZHC-116 能够显著抑制肾成纤维细胞（NIH3T3）增殖，ZHC-116 的活性比吡啡尼酮高约300 倍（见专利申请CN2010800025776）。机制研究表明：ZHC-116 能够显著抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）FN、CTGF 的表达。机制研究表明：ZHC-116 能够显著抑制TGF-β1 诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）α-SMA 的表达，增加E-钙粘蛋白的表达。ZHC-116 抗肾纤维化的初步活性测定结果显示：ZHC-116 能够显著抑制大鼠单侧输尿管结扎（UUO）模型的肾间质纤维化水平，ZHC-116（12.5mg/kg）与吡非尼酮（250mg/kg）疗效相当，ZHC-116 的抗纤维化活性是吡非尼酮的30 倍，具有阻止或逆转ECM聚集和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成。