[发明专利]具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种具有双重靶向功能的载药纳米粒子及其制备方法和应用，属于载药纳米粒子的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：（1）制备具有超顺磁性的油基四氧化三铁纳米粒子，并对纳米粒子进行二巯基丁二酸修饰；（2）合成表面具有氨基链特征的介孔硅纳米粒子；（3）将叶酸与介孔材料链接制备叶酸化的介孔材料，或者将（1）所得材料与介孔链接再与叶酸链接，得到磁性叶酸介孔材料。本发明设计的材料可以将药物包载于介孔材料中，并在外磁场作用下被靶向于靶部位，同时可被肿瘤细胞主动摄取。

主权项

1.具有双重靶向功能的载药纳米粒子的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将2.7g六水合氯化铁和9.1g油酸钠溶于70mL体积比为20:15:35的乙醇、水和正己烷的混合溶液中，加热回流2h，用去离子水洗涤后真空干燥得到油酸铁磁流体，将油酸铁磁流体溶于60℃的水中，加入1.57mL油酸，在氮气保护下以5℃/min的升温速率升温至200℃保持20min，继续以5℃/min的升温速率升温至320℃保持40min，然后降温至60℃用乙醇洗涤后溶于环己烷中，再用乙醇沉淀并离心分离后于60℃烘干得到油酸保护的四氧化三铁纳米粒子；（2）将1g步骤（1）得到的油酸保护的四氧化三铁纳米粒子分散于10mL氯仿中并加入0.5mL三乙胺，分散均匀后加入到0.5g二巯基丁二酸的二甲基亚砜溶液中，再置于60℃的油浴中搅拌反应24h，所得产物离心分离，沉淀用乙醇洗涤得到二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子；（3）将0.2g十六烷基三甲基溴化铵加入到100mL摩尔浓度为0.2mol/L的氢氧化钠溶液中，加热至80℃稳定后加入0.8mL正硅酸四乙酯和0.2mL 3‑氨丙基三乙氧基硅烷，反应2h后冷却至室温，将反应产物离心分离，醇洗三次后得到的产物分散于硝酸铵与乙醇的混合溶液中并使得产物的浓度为6g/L，在磁力搅拌下于60℃回流10h，除去产物中的十六烷基三甲基溴化铵得到表面具有氨基的介孔纳米粒子；（4）将0.05g步骤（3）得到的表面具有氨基的介孔纳米粒子、0.13g叶酸、5mg乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N‑羟基琥珀酰亚胺混合搅拌，加入10mL二甲基亚砜反应48h，产物水洗三遍，常温真空烘干得到表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子；（5）将300mg步骤（4）得到的表面含有叶酸分子的介孔纳米粒子和20mg抗肿瘤化疗药物TOPO异构酶抑制剂分散于9mL丙酮中，磁力搅拌48h挥干，然后用pH=12的氢氧化钠溶液洗涤产物直至洗至无色得到表面含有叶酸分子的载药纳米粒子；（6）将0.06g步骤（2）得到的二巯基丁二酸修饰的四氧化三铁纳米粒子、0.05g步骤（5）得到的表面含有叶酸分子的载药纳米粒子、115mg乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和35mg N‑羟基琥珀酰亚胺加入到10mL二甲基亚砜中反应48h，水洗烘干得到具有双重靶向功能的载药纳米粒子。