[发明专利]盐酸比哌立登制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸比哌立登的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域，它解决了大规模制备外向型盐酸比哌立登，制得的产品符合最新欧洲药典标准。该方法以5‑乙烯‑2‑降冰片烯为起始原料经选择性氧化制得关键外型5‑乙酰基降冰片烯，再经曼尼希反应、外向异构化成盐反应、格氏反应及成盐反应制得本品。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。

主权项

1.一种制备盐酸比哌立登(I)的方法，其结构式为：其特征在于分别以5‑乙烯‑2‑降冰片烯为起始原料经选择性氧化制得关键外型中间体Ⅱ，Ⅱ经曼尼希反应、外向异构化成盐反应、格氏反应及成盐反应制得盐酸比哌立登，技术路线如下：反应步骤为：a、Ⅱ的制备：5‑乙烯‑2‑降冰片烯在混合溶剂中，用重金属催化剂选择性氧化，反应完毕反应液经过滤、蒸馏即得外型中间体Ⅱ；b、Ⅲ的制备：中间体Ⅱ和盐酸哌啶及多聚甲醛在合适的溶剂中进行曼尼希反应，反应完毕经浓缩、加沉淀溶剂、用氢氧化钠碱化；再蒸馏即得中间体Ⅲ；c、Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在合适有机溶剂中经氢溴酸成盐得到外型中间体Ⅳ；d、Ⅴ的制备中间体Ⅳ经碱化、浓缩，再在2‑甲基四氢呋喃中，和苯基溴化镁经格氏反应，反应完毕反应液经饱和氯化铵溶液淬灭、碱化、有机溶剂萃取、浓缩、固化即得白色粉末状固体中间体Ⅴ；e、Ⅰ的制备：中间体Ⅴ在合适的溶剂中用氯化氢气体处理即得符合临床药用的盐酸比哌立登。