[发明专利]((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法

摘要

本发明提供一种((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的制备方法，该方法采用三叔丁氧基氢化铝锂还原制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)、再通过次氯酸钠氧化制备目标产物(化合物3)。本发明方法操作简单，革除现有技术的重金属元素钯，成本低，对设备要求低，反应收率提高20％，并且产品质量稳定。本发明方法宜于工业化生产，有较大的应用价值。

主权项

((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：反应方程式：Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物2：(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(氯羰基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物1溶解在无水四氢呋喃中，氮气保护，降低温度至‑5℃‑0℃，于0℃‑10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂，LiAlH[OC(CH3)3]3，加料完毕，0℃‑10℃保温，反应20‑40分钟；(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸，2.5mol/L中，反淬灭，用稀盐酸调整pH至4‑5；乙酸乙酯萃取两次；(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1‑2小时；(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃‑45℃，<‑0.09Mpa至无溶剂流出；(5)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂结晶，20℃‑25℃，1小时；所述乙酸乙酯和正庚烷混合的体积比为1：2；(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；(7)滤饼于40℃‑45℃，‑0.09MPa，干燥6小时‑10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑(羟甲基)‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)‑9‑甲酰基‑1‑甲基‑3‑氧杂十二氢萘[2,3‑c]‑6‑呋喃基)羧酸乙酯，化合物3：(1)将化合物2在二氯甲烷中，依次加入20％溴化钾水溶液和2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧化物，TEMPO；加毕，控温0℃‑5℃加入5％次氯酸钠‑碳酸氢钠溶液，加料完毕，保温0℃‑5℃反应1‑2小时；反应液分层，水相用二氯甲烷萃取一次，弃水相，有机相依次用5％碳酸钠溶液、5％亚硫酸钠溶液、20％氯化钠洗涤；<30℃,<‑0.08Mpa减压浓缩至无溶剂流出；(2)浓缩后加入二氯甲烷和正庚烷混合溶剂结晶，20℃‑25℃，1小时；(3)结晶物真空干燥40℃‑45℃，<‑0.09Mpa，6小时‑10小时，得到产物化合物3。