[发明专利]((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法

权利要求书

1.((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

反应方程式：

Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2：

(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物1溶解在无水四氢呋喃中，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，于0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂，LiAlH[OC(CH₃)₃]₃，加料完毕，0℃-10℃保温，反应20-40分钟；

(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸，2.5mol/L中，反淬灭，用稀盐酸调整pH至4-5；乙酸乙酯萃取两次；

(3)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1-2小时；

(4)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃-45℃，<-0.09Mpa至无溶剂流出；

(5)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂结晶，20℃-25℃，1小时；所述乙酸乙酯和正庚烷混合的体积比为1：2；

(6)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；

(7)滤饼于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时-10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；

Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3：

(1)将化合物2在二氯甲烷中，依次加入20％溴化钾水溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，TEMPO；加毕，控温0℃-5℃加入5％次氯酸钠-碳酸氢钠溶液，加料完毕，保温0℃-5℃反应1-2小时；反应液分层，水相用二氯甲烷萃取一次，弃水相，有机相依次用5％碳酸钠溶液、5％亚硫酸钠溶液、20％氯化钠洗涤；<30℃,<-0.08Mpa减压浓缩至无溶剂流出；

(2)浓缩后加入二氯甲烷和正庚烷混合溶剂结晶，20℃-25℃，1小时；

(3)结晶物真空干燥40℃-45℃，<-0.09Mpa，6小时-10小时，得到产物化合物3。

2.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅰ、(1)三叔丁氧基氢化铝锂与化合物1的用量摩尔比为2.6-2.8：1。

3.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ、(1)20％溴化钾水溶液与化合物2的摩尔比为0.5：1-0.2:1；2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物与化合物2的摩尔比为0.01：1-0.5:1；次氯酸钠与化合物2的摩尔比为1.4-1.6：1。

4.根据权利要求1所述((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅱ、(2)二氯甲烷和正庚烷混合的体积比为1：4.3。