[发明专利]((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及化合物制备，尤其涉及((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)是合成抗凝血剂硫酸沃拉帕沙的中间体，其结构式如下：

现有技术制备化合物3的方法：将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)溶于四氢呋喃和2，6-二甲基吡啶中，加入催化剂钯碳，催化氢化，反应后，加入甲基叔丁基醚及磷酸去除2，6-二甲基吡啶，异丙醇和正庚烷结晶，过滤得((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)。其反应式如下(CN101137647A)：

但是该方法对设备要求高，反应可控性不高，制备化合物3的收率低(收率66％)，成本高，更不利于操作者的劳动保护和环保，不宜工业化生产,需要进一步改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计高效、节能、环保，利于工业化生产的制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的方法。

本发明采用三叔丁氧基氢化铝锂(LiAlH[OC(CH₃)₃]₃)还原、次氯酸钠氧化制备沃拉帕沙中间体化合物3。

本发明提供一种((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物3)的制备方法，该方法包括以下步骤：

反应方程式：

Ⅰ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物2)：

(1)将((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(氯羰基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯(化合物1)溶解在无水四氢呋喃(THF)中，氮气保护，降低温度至-5℃-0℃，于0℃-10℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂(LiAlH[OC(CH₃)₃]₃)(三叔丁氧基氢化铝锂与化合物1的用量摩尔比为2.6-2.8：1)，加料完毕，0℃-10℃保温，反应20-40分钟；

(2)将反应液加入12.5的冰稀盐酸(2.5mol/L)中，反淬灭，用稀盐酸(2.5mol/L)调整pH至4-5；乙酸乙酯萃取两次；

(8)合并有机相，用7％碳酸氢钠洗涤一次，再用20％氯化钠洗涤一次；有机相用无水硫酸钠干燥1-2小时；

(9)过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，40℃-45℃，<-0.09Mpa至无溶剂流出；

(10)浓缩液用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂(乙酸乙酯和正庚烷和混合的体积比为1：2)结晶，20-25℃，1小时；

(11)过滤，滤饼用乙酸乙酯与正庚烷混合溶剂淋洗；

(12)滤饼于40℃-45℃，-0.09MPa，干燥6小时-10小时，得到中间体((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-(羟甲基)-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物2；

Ⅱ、制备((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯，化合物3：