[发明专利]一种曲马胺化合物及其合成方法

摘要

本发明提供了一种曲马胺化合物及其合成方法。曲马胺具有天然抗菌活性，能够抑制超级细菌中的酶(新德里金属酶New Delhi metallo‑β‑lactamase 1,NDM‑1等)，使之失去分解抗菌素的能力，进而由抗菌素杀死细菌。曲马胺能够作为一种天然的抗菌素添加剂，对超级细菌具有极佳的抑制作用，具有广泛的应用前景。本发明曲马胺化合物的合成方法通过将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基的方式，制备得到具有特定所需手性结构的曲马胺化合物。本发明曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。

主权项

一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基；合成路线图如下：所述R1为BOC，R2为Bn或t‑Bu，R3为Cbz；包括如下步骤：(1)将N‑R1‑L/D‑丝氨酸甲酯溶于溶剂中，依次加入2,2‑二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，反应得到化合物2；(2)向四氢锂铝溶液中，滴加步骤(1)所得化合物2溶液，反应得到化合物3；(3)将步骤(2)所得化合物3溶于溶剂中，加入TCCA，接着慢慢滴加TEMPO溶液，反应得到化合物4；(4)将化合物4、化合物5、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物6；(5)将化合物6、碳酸氢钠加入到溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物7；(6)将化合物7溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物反应得到化合物8；(7)将化合物8加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，接着再加入TCCA，反应得到化合物9；(8)将化合物9、碳酸钾和溴代R2加入到溶剂中，反应得到化合物10；(9)将化合物10溶于溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物11；(10)将化合物11、化合物4、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物12；(11)将化合物12、碳酸氢钠加入溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物13；(12)将化合物13溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物，反应得到化合物14；(13)将化合物14、饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，再加入TCCA，反应得到化合物15；(14)将化合物15脱去保护基后，得到一种曲马胺化合物；所述步骤(1)的反应温度为10‑40℃，反应时间为1.5‑3.5小时；所述步骤(2)和步骤(7)的反应温度分别为10‑40℃，反应时间分别为2‑6小时；所述步骤(3)的反应温度为‑10‑10℃，反应时间为0.2‑0.8小时；所述步骤(4)、步骤(6)、步骤(8)、步骤(10)和步骤(12)的反应温度分别为10‑40℃，反应时间分别为8‑16小时；所述步骤(5)、步骤(9)和步骤(11)的反应温度分别为10‑40℃，反应时间分别为1‑5小时；所述步骤(13)的反应温度为10‑40℃，反应时间为3‑7小时。