[发明专利]鲁索替尼中间体(R)‑3‑（4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法

摘要

本发明涉及一种鲁索替尼中间体(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈的合成方法，以3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸酯(Ⅰ)为原料，与4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)在手性方酰胺催化剂(Ⅲ)存在下经Michael加成得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯水解、脱羧得(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)。本发明合成方法简单，产物收率可达80％以上，产物的对映选择性在90％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

主权项

鲁索替尼中间体(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：反应式中结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅳ)中的R是C1‑C3的烷基；在－70‑50℃温度下反应6‑10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；其中，4‑溴‑1H‑吡唑(Ⅱ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1‑3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为0.05‑1：1，第一溶剂与3‑环戊基‑2‑氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩尔比为1‑5：1；2)碱催化下，步骤1)中的(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃‑100℃温度下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调pH至2‑4，升温至80‑120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)在重结晶溶剂中经重结晶得到(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)；其中，(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑氰基‑3‑环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)与碱的摩尔比是1：1.05‑1.5，酸与碱的摩尔比是1‑2.5：1；重结晶溶剂与(R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑3‑环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1‑10：1；所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：