[发明专利]大环LRRK2激酶抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的新的大环化合物和包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作LRRK2(富含亮氨酸的重复激酶2)的抑制剂。此外，本发明提供制备所公开的化合物的方法、以及使用它们例如作为药物或诊断剂的方法，尤其是用于治疗和/或诊断特征为LRRK2激酶活性的疾病、诸如神经障碍、包括帕金森病和阿尔茨海默病。

主权项

式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、代谢物、前药、盐、水合物、N‑氧化物形式或溶剂化物，其中R1选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑NR9R10、‑(C＝O)‑R4、‑(C＝S)‑R4、‑SO2‑R4、‑CN、‑NR9‑SO2‑R4、‑C3‑6环烷基、‑O‑C3‑6环烷基、‑Ar1和‑Het1；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OR35、‑NR11R12、‑O‑C1‑6烷基和‑S‑C1‑6烷基的取代基取代；R5连接于Z1或Z5，且选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑NR6R7、‑(C＝O)‑R8、‑(C＝S)‑R8、‑SO2‑R8、‑CN、‑NR6‑SO2‑R8、‑C3‑6环烷基、‑O‑C3‑6环烷基、‑Ar5和‑Het5；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OR36、‑NR23R24、‑O‑C1‑6烷基和‑S‑C1‑6烷基的取代基取代；R2选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基和‑C3‑6环烷基；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OR27和‑NR13R14的取代基取代；R3选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基和‑C3‑6环烷基；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OR28和‑NR15R16的取代基取代；R4和R8各自独立地选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑NR17R18、‑C3‑6环烷基、‑O‑C3‑6环烷基、‑Ar4和‑Het4；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R36各自独立地选自‑H、‑卤素、＝O、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑Ar6和‑Het6；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑Het6、‑Ar6和‑NR37R38的取代基取代；R27和R28各自独立地选自‑H、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基和‑Het2；R37和R38各自独立地选自‑H、‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑Ar7和‑Het7；X1选自‑C1‑6烷基‑、‑O‑C1‑6烷基‑、‑S‑C1‑6烷基‑、‑C1‑6烷基‑NR3‑C1‑6烷基‑、‑NR3‑C1‑6烷基‑、‑NR3‑和‑O‑；其中所述‑C1‑6烷基‑的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑苯基和‑NR33R34的取代基取代；X2选自‑C1‑6烷基‑、‑O‑C1‑6烷基‑、‑S‑C1‑6烷基‑、‑C1‑6烷基‑NR2‑C1‑6烷基‑、‑NR2‑C1‑6烷基‑、‑NR2‑和‑O‑；其中所述‑C1‑6烷基‑的每个任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、‑苯基和‑NR31R32的取代基取代；Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自独立地是5‑至10‑元的芳族环，其任选地包含1‑3个选自O、N和S的杂原子；所述Ar1、Ar4、Ar5、Ar6和Ar7各自任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基和‑NR19R20的取代基取代；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个‑卤素取代；Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是3‑至10‑元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中所述Het1、Het2、Het4、Het5、Het6和Het7各自任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、＝O、‑(C＝O)‑C1‑6烷基和‑NR21R22的取代基取代；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个‑卤素取代；Het8是3‑至10‑元的杂环，其具有1至3个选自O、N和S的杂原子；其中，所述Het8任选地和独立地被1至3个选自‑卤素、‑OH、‑C1‑6烷基、‑C1‑6亚烷基、‑C1‑6烷基‑C3‑6环烷基、‑C3‑6环烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑S‑C1‑6烷基、＝O、‑(C＝O)‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基和‑NR21R22的取代基取代；其中所述‑C1‑6烷基的每个任选地和独立地被1至3个‑卤素取代；其中，当R1是‑H时，Het8的至少一个杂原子连接到X2，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；且A1和A2各自独立地选自是C和N。