[发明专利]细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物

摘要

本发明涉及具有抗增殖活性的新颖苯并二氮杂衍生物，并且更具体地说，涉及式(I)‑(VI)的新颖苯并二氮杂化合物。本发明还提供连接至细胞结合剂的苯并二氮杂化合物的缀合物。本发明进一步提供适用于在哺乳动物中使用本发明的化合物或缀合物抑制异常细胞生长或治疗增生性病症的组合物和方法。

主权项

一种由下式中的任一个表示的细胞毒性化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L’、L”和L”’中的一个由下式表示：‑Z1‑P‑Z2‑Rx‑J   (A)并且另外两个相同或不同，且独立地选自‑H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc；卤素；胍鎓[‑NH(C＝NH)NH2]；‑OR；‑NR’R”；‑NO2；‑NR’COR”；‑SR；‑SOR’；‑SO2R’；‑SO3H；‑OSO3H；‑SO2NR’R”；氰基；叠氮基；‑COR’；‑OCOR’；以及‑OCONR’R”；Z1和Z2中的一个是‑C(＝O)‑，且另一个是–NR5‑；P是氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的肽；Rx是任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；J是包含能够将所述细胞毒性化合物共价连接至细胞结合剂的反应性基团的部分；在N与C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，X不存在且Y是‑H或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，并且当其为单键时，X是‑H或胺保护部分；Y是选自以下的离去基团：‑OR、‑OCOR’、‑OCOOR’、‑OCONR’R”、‑NR’R”、‑NR’COR”、‑NR’NR’R”、任选取代的5元或6元含氮杂环(例如，通过氮原子连接的哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉等)、由‑NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍鎓、氨基酸或由‑NRCOP’表示的肽、‑SR、‑SOR’、卤素、氰基、叠氮基、‑OSO3H、亚硫酸酯基(‑SO3H或‑SO2H)、偏亚硫酸酯(H2S2O5)、单‑、二‑、三‑和四‑硫代磷酸酯(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS‑、RiSO、RiSO2、RiSO3、硫代硫酸酯(HS2O3)、连二亚硫酸酯(HS2O4)、二硫代磷酸酯(P(＝S)(ORk’)(S)(OH))、羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH)和甲醛次硫酸根(HOCH2SO2‑)，或其混合物，其中Ri是具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，并且被至少一个选自‑N(Rj)2、‑CO2H、‑SO3H和‑PO3H的取代基取代；Ri可进一步任选地被本文关于烷基所描述的取代基取代；Rj是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基；Rk’是具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；芳基；杂环基；或杂芳基；P’是氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的多肽；R在每次出现时独立地选自由以下组成的组：‑H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc；任选取代的具有6至18个碳原子的芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基；或任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；R’和R”各自独立地选自‑H；‑OH；‑OR；‑NHR；‑NR2；‑COR；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc；以及任选取代的具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；Rc是‑H，或任选取代的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基；n是1至24的整数；X’选自‑H；胺保护基团；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc；任选取代的具有6至18个碳原子的芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基环；以及任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；Y’选自‑H；氧代基团；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；任选取代的6元至18元芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基环；任选取代的具有1至6个杂原子的3元至18元杂环；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由以下组成的组：‑H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc；卤素；胍鎓[‑NH(C＝NH)NH2]；‑OR；‑NR’R”；‑NO2；‑NCO；‑NR’COR”；‑SR；‑SOR’；‑SO2R’；‑SO3‑H；‑OSO3H；‑SO2NR’R”；氰基；叠氮基；‑COR’；‑OCOR’；以及‑OCONR’R”；R6是‑H、‑R、‑OR、‑SR、‑NR’R”、‑NO2或卤素；G是–CH‑或–N‑；A与A’相同或不同，且独立地选自‑O‑、氧代(‑C(＝O)‑)、‑CRR’O‑、‑CRR’‑、‑S‑、‑CRR’S‑、‑NR5和‑CRR’N(R5)‑；以及R5在每次出现时独立地是‑H，或任选取代的具有1至10个碳原子的直链或支链烷基。