[发明专利]治疗化合物及其使用方法

摘要

本发明提供具有通式(I)的化合物；及其药学上可接受的盐；其中变量RA、RAA、下标n、下标q、环A、X2、L、下标m、X1、R1、R2、R3、R4、R5、D及E具有如本文所述的含义；以及含有此类化合物的组合物及使用此类化合物和组合物的方法。

主权项

一种式(I)化合物；或其药学上可接受的盐；其中：D不存在或为‑CH2‑；E为四唑基、‑C(＝O)ORo或‑C(＝O)NRoaRob，Ro为氢或C1‑6烷基；Roa为氢或C1‑6烷基；Rob为氢、羟基或C1‑6烷基；R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：氢、‑CN、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8杂烷基、C3‑8环烷基‑C1‑6烷基、C2‑7杂环烷基‑C1‑6烷基、C3‑8环烷基、及C2‑7杂环烷基，其中所述R1和R2取代基独立地任选被1‑3个选自由以下组成的组的R1/2取代基取代：F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、羧基、C1‑6烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、C1‑8烷基氨基及C1‑8二烷基氨基；或者R1和R2被结合以形成包含1至2个选自N、O及S的杂原子的3至7元碳环或杂环，且其中所述碳环或杂环任选被1至3个选自由以下组成的组的R1/2取代基取代：F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、＝CH‑R1/2a、C1‑6烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、C1‑8烷基氨基及C1‑8二烷基氨基，其中所述R1/2a为H或C1‑8烷基；或者R1和R4被结合以形成包含1至2个选自N、O及S的杂原子的3至10元杂环，其中所述杂环任选被1至3个选自由以下组成的组的R1/4取代基取代：F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NH2、‑NO2、＝CH‑R1/4a、C1‑6烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷硫基、C1‑8烷基氨基及C1‑8二烷基氨基，其中所述R1/4a为H或C1‑8烷基；且R2选自由以下组成的组：氢、‑CN、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、C1‑8烷基、C1‑8卤烷基及C1‑8杂烷基；R3选自由以下组成的组：氢、F、Cl、Br、I、‑CN、C1‑8烷基及C1‑8卤烷基；R4选自由以下组成的组：氢、C1‑4烷基及C1‑4卤烷基；或R1和R4被结合以形成如上所述的3至7元杂环；R5选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、‑CN、C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷基及C2‑7杂环基，其中所述C3‑8环烷基和C2‑7杂环基任选被1‑3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)‑、‑N(C1‑4二烷基)‑、及C1‑4烷基，所述C1‑4烷基被1‑3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)‑及‑N(C1‑4二烷基)‑；L为C1‑6亚烷基，其中L任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代、氧代(＝O)及C1‑4卤烷基，且其中连接至L上的同一原子的任意两个取代基任选地结合以形成3至5元碳环；下标m表示整数0或1；X1和X2各自独立地选自由以下组成的组：不存在、‑S‑、‑O‑及‑N(RX)‑，其中Rx为H、C1‑8烷基、C1‑8卤烷基，且其中如果下标m为0，那么X1或X2中的一个不存在；环“A”选自由以下组成的组：(i)包含氮原子且进一步任选包含1‑2个选自N、O及S的杂原子的C2‑11杂环；其中RAA独立地选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C1‑8杂烷基、F、Cl、Br、I、‑CN、‑(XRAA)0‑1NRAA1RAA2、‑(XRAA)0‑1ORAA1、‑(XRAA)0‑1SRAA1、‑(XRAA)0‑1N(RAA1)C(＝O)ORAA3、‑(XRAA)0‑1OC(＝O)N(RAA1)(RAA2)、‑(XRAA)0‑1N(RAA1)C(＝O)N(RAA1)(RAA2)、‑(XRAA)0‑1C(＝O)N(RAA1)(RAA2)、‑(XRAA)0‑1N(RAA1)C(＝O)RAA2、‑(XRAA)0‑1C(＝O)ORAA1、‑(XRAA)0‑1OC(＝O)RAA1、‑(XRAA)0‑1S(O)1‑2RAA3、‑(XRAA)0‑1S(O)1‑2N(RAA1)(RAA2)、‑(XRAA)0‑1N(RAA1)S(O)1‑2N(RAA1)(RAA2)、‑(XRAA)0‑1N(RAA1)S(O)1‑2(RAA3)、及‑C(＝O)RAA1；其中XRAA选自由以下组成的组：不存在、C1‑4亚烷基、C1‑4亚杂烷基、C2‑4亚烯基及C2‑4亚炔基；XRAA任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4杂烷基及氧代(＝O)；RAA1和RAA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基及C1‑8卤烷基；RAA3选自由C1‑8烷基、C2‑8烯基及C1‑8卤烷基组成的组；其中RAA取代基任选被1至5个选自以下的RRAA取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基及C1‑4二烷基氨基；n为0至5的整数；RA选自由以下组成的组：‑(C＝O)ORA1、(C6‑10芳基)1‑2‑(XRA)‑、(5至10元杂芳基)1‑2‑(XRA)‑、(C3‑12环烷基)1‑2‑(XRA)‑、及(C2‑11杂环基)1‑2‑(XRA)‑，其中RA的所述C6‑10芳基、5至10元杂芳基、C3‑12环烷基及C2‑11杂环基独立地任选被1至5个选自由以下组成的组的RRA取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、C1‑4二烷基氨基、‑N(RA1)C(＝O)ORA3、‑OC(＝O)N(RA1)(RA2)、‑N(RA1)C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑N(RA1)C(＝O)RA2、‑C(＝O)ORA1、‑C(＝O)ORA1、‑OC(＝O)RA1、‑S(O)1‑2RA3、‑S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑N(RA1)S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑N(RA1)S(O)1‑2(RA3)、‑C(＝O)RA1、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C2‑5杂环基、C2‑5杂环氧基、5至6元杂芳基及苯基，其中RRA取代基任选被1至5个选自以下的RRAi取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4(卤代)烷氧基、C1‑4烷基氨基及C1‑4二烷基氨基；XRA选自由以下组成的组：不存在、‑O‑、‑S‑、‑N(H)‑、‑N(C1‑4烷基)‑、‑S(O)1‑2‑、‑S(O)1‑2N(H)‑、‑C(C＝O)N(H)‑、‑C(C＝O)N(C1‑4烷基)‑、‑OC(C＝O)N(H)‑、‑N(H)C(C＝O)N(H)‑、‑N(H)S(o)1‑2N(H)‑、‑C(＝O)‑、C1‑4亚烷基、C1‑4亚杂烷基、C2‑4亚烯基及C2‑4亚炔基；其中XRA任选被1至3个选自由以下组成的组的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4杂烷基及氧代(＝O)；RA1和RA2各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；RA3选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；并且q为0至1的整数；(ii)C3‑12元碳环；其中RA选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基氨基、C1‑8二烷基氨基、C1‑8卤烷基、F、Cl、Br、I、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、‑(XRA)0‑1NRA1RA2、‑(XRA)0‑1ORA1、‑(XRA)0‑1SRA1、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)ORA3、‑(XRA)0‑1OC(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)RA2、‑(XRA)0‑1C(＝O)ORA1、‑(XRA)0‑1OC(＝O)RA1、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2RA3、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2(RA3)、‑C(＝O)RA1、C3‑6环烷基、C2‑5杂环基、5至10元杂芳基及苯基；其中XRA选自由以下组成的组：C1‑4亚烷基、C1‑4亚杂烷基、C2‑4亚烯基及C2‑4亚炔基；其中RA1和RA2独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；RA3选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；其中RA取代基任选被1至5个选自以下的RRA取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基及C1‑4二烷基氨基；n为整数0；并且q为0至6的整数；(iii)在2位、3，4位、2，4位、或3，5位处被独立地选自RA的组取代的苯基，其中每个RA选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基氨基、C1‑8二烷基氨基、C1‑8卤烷基、F、Cl、Br、I、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、‑(XRA)0‑1NRA1RA2、‑(XRA)0‑1ORA1、‑(XRA)0‑1SRA1、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)ORA3、‑(XRA)0‑1OC(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)RA2、‑(XRA)0‑1C(＝O)ORA1、‑(XRA)0‑1OC(＝O)RA1、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2RA3、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2(RA3)、‑C(＝O)RA1、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C2‑5杂环基、C2‑5杂环烷氧基、5至10元杂芳基及苯基；其中XRA选自由以下组成的组：C1‑4亚烷基、C1‑4亚杂烷基、C2‑4亚烯基及C2‑4亚炔基；其中RA1和RA2独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；RA3选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；其中RA取代基任选被1至5个选自以下的RRA取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、C1‑4二烷基氨基、C2‑5杂环氧基、及C2‑7杂环基，所述C2‑7杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、及C1‑4烷氧羰基；(iv)萘基；及(v)包含1至3个氮原子且任选进一步包含1至2个选自O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中在(iv)和(v)中RA选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷基氨基、C1‑8二烷基氨基、C1‑8卤烷基、F、Cl、Br、I、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、‑(XRA)0‑1NRA1RA2、‑(XRA)0‑1ORA1、‑(XRA)0‑1SRA1、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)ORA3、‑(XRA)0‑1OC(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1C(＝O)N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)C(＝O)RA2、‑(XRA)0‑1C(＝O)ORA1、‑(XRA)0‑1OC(＝O)RA1、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2RA3、‑(XRA)0‑1S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2N(RA1)(RA2)、‑(XRA)0‑1N(RA1)S(O)1‑2(RA3)、‑C(＝O)RA1、C3‑6环烷基、C2‑5杂环基、5至10元杂芳基及苯基；其中XRA选自由以下组成的组：C1‑4亚烷基、C1‑4亚杂烷基、C2‑4亚烯基及C2‑4亚炔基；其中RA1和RA2独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；RA3选自由以下组成的组：C1‑8烷基、C1‑8卤烷基、C3‑8环烷基、苯基、苄基、5至6元杂芳基及C2‑7杂环基；其中RA取代基任选被1至5个选自以下的RRA取代基取代：F、Cl、Br、I、‑NH2、‑OH、‑CN、‑NO2、＝O、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、C1‑4二烷基氨基及C2‑5杂环氧基；n为整数0；并且q为0至4的整数；条件是所述化合物不是：或其盐。