[发明专利]经杂芳基取代的烟酰胺化合物

摘要

本申请公开式(I)化合物或其盐，其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3‑b]吡啶基、吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡唑并[3,4‑b]吡啶基、吡唑并[3,4‑d]嘧啶基、2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑b]吡啶基及嘌呤基，其中该杂芳基经R_a及R_b取代；且R₁及R₂如本申请中定义。本申请亦公开使用此类化合物作为IRAK4的调节剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减缓炎性及自身免疫性疾病。

主权项

1.式(I)化合物或其盐：其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3‑b]吡啶基、吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡唑并[3,4‑b]吡啶基、吡唑并[3,4‑d]嘧啶基、2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑b]吡啶基及嘌呤基，其中该杂芳基经R_a及R_b取代；R_a为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、C_1‑4烷基、C_1‑4氟代烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑4烷基)、‑N(C_1‑4烷基)₂、‑NH(C_1‑4羟基烷基)、‑NH(C_1‑4氟代烷基)、‑NH(C_1‑6羟基‑氟代烷基)、‑C(O)NH₂、‑CH₂NHC(O)(C_1‑6烷基)、‑CH₂NHC(O)(C_1‑6羟基烷基)、‑CH₂NHC(O)NH(C_1‑6烷基)、‑CH₂NHC(O)NHCH₂(苯基)、‑CH₂NHC(O)N(C_1‑4烷基)₂、‑CH₂NHC(O)O(C_1‑4烷基)、‑CH₂NHC(O)(C_3‑6环烷基)、‑CH₂NHC(O)(四氢呋喃基)、‑CH₂NHC(O)CH₂(C_3‑6环烷基)、‑CH₂NHC(O)CH₂(四氢吡喃基)、‑CH₂NHC(O)CH₂(苯基)、‑NHC(O)(C_1‑4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；R_b为H或‑NH₂；R₁为：(i)C_1‑6烷基、C_1‑6氟代烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑8羟基‑氟代烷基、‑(C_1‑6亚烷基)O(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)O(C_1‑4氟代烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)O(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)O(C_1‑4氘代烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)O(C_1‑4氟代烷基)、‑(C_1‑4氟代亚烷基)C(C_3‑6环烷基)₂(OH)、‑(C_1‑4亚烷基)NHC(O)(C_1‑4亚烷基)OC(O)(C_1‑3烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)NHS(O)₂(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)P(O)(C_1‑4烷氧基)₂、‑(C_1‑6氟代亚烷基)NH(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)C(O)NH(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)C(O)NH(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)C(O)NH(C_1‑4羟基烷基)或‑(C_1‑6氟代亚烷基)OP(O)(OH)₂；(ii)‑(C_1‑3亚烷基)R_x、‑(C_1‑3氟代亚烷基)R_x、‑(C_1‑3亚烷基)C(O)R_x、‑(C_1‑3亚烷基)C(O)NHR_x、‑(C_1‑3氟代亚烷基)C(O)R_x或‑CH₂CF＝(四氢吡喃基)，其中R_x为选自以下的环状基团：C_3‑6环烷基、四唑基、1,1‑二氧化四氢噻吩基、1,1‑二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、‑OH、‑CH₃、‑C(CH₂)₂OH、‑OCH₃、‑C(O)CH₂CN、‑S(O)₂CH₃、‑S(O)₂NH₂、‑NHC(O)CH₃、‑N(S(O)₂CH₃)₂、‑CH₂CH₂(乙酰氨基苯基)、‑CH₂CH₂(甲氧基苯基)、‑CH₂CH₂(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁基、苄基及吗啉基；(iii)C_3‑6环烷基或C_4‑6环烯基，其各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、‑OH、‑CN、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、‑S(C_1‑3烷基)、‑NO₂、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、C_1‑4羟基烷基、‑C(C_1‑3烷基)(OH)(C_3‑6环烷基)、‑CH₂C(O)NH(C_1‑3烷基)、‑NHC(O)(C_1‑3烷基)、‑NHC(O)(C_1‑4羟基烷基)、‑C(O)NH(C_1‑3烷基)、‑C(O)NH(C_1‑3氘代烷基)、‑C(O)NH(C_3‑6环烷基)、‑NHC(O)O(C_1‑3烷基)、‑NHS(O)₂(C_1‑3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基；(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3氟代烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑3烷氧基、‑C(O)(C_1‑4烷基)、‑S(O)₂(C_1‑4烷基)、‑S(O)₂NH(C_1‑4烷基)、‑NH(C_1‑3烷基)、‑N(C_1‑3烷基)₂、‑O(C_1‑3亚烷基)N(C_1‑3烷基)₂、‑CH₂(吗啉基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基及‑C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或(v)吡咯并[2,3‑c]吡啶基、二环[2.2.1]庚‑1‑醇、四氢苯并[d]噻唑‑2‑胺或1,3‑二氮杂螺[4.5]癸‑2,4‑二酮；且R₂为：(i)C_1‑7烷基或C_2‑6烯基，其各自经0至3个独立选自F、‑OH及‑CN的取代基取代；‑(C_1‑4亚烷基)O(C_1‑4烷基)、‑(C_1‑4亚烷基)O(C_1‑4氟代烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)NH₂、‑(C_1‑6亚烷基)S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑(C_1‑6氟代亚烷基)NH(C_1‑3烷基)或‑(C_1‑6亚烷基)NHC(O)(C_1‑4氟代烷基)；(ii)‑(C_1‑4亚烷基)R_y，其中R_y为C_3‑6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经0至2个独立选自F、‑OH及C_1‑3烷基的取代基取代；(iii)C_3‑6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、‑OH、C_1‑3烷基、C_1‑3羟基烷基、‑C(O)(C_1‑3烷基)、‑C(O)(C_1‑3氟代烷基)、‑C(O)(C_1‑3氰基烷基)、‑C(O)O(C_1‑3烷基)、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(C_1‑3烷基)、‑C(O)(二氟苯基)、‑NH₂、‑NH(C_1‑3烷基)、‑NH(C_1‑3氟代烷基)、‑NH(氧杂环丁基)、‑NHC(O)(C_1‑3烷基)、‑NHC(O)(C_1‑3氟代烷基)、‑NHC(O)(C_3‑6环烷基)、‑NHC(O)(氟苯基)、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基及甲氧基嘧啶基；(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基‑二环[2.2.1]庚基；或(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0至2个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、‑OH、‑CN、C_1‑4烷基、C_1‑4羟基烷基、C_1‑4氟代烷基、C_1‑4氰基烷基、C_1‑3烷氧基、C_3‑6环烷基、‑(C_1‑3亚烷基)O(C_1‑3烷基)、‑(C_1‑3亚烷基)O(C_1‑3氟代烷基)、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(C_1‑3烷基)、‑NHC(O)(C_1‑3烷基)、‑NHC(O)S(O)₂(C_1‑3烷基)、‑S(O)₂NH₂、‑S(O)₂(C_1‑3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氢吡喃基。