[发明专利]一种水溶性O‑羟乙基壳聚糖纳米颗粒及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种水溶性O‑羟乙基壳聚糖纳米颗粒及其制备方法与应用。本发明制备方法，包括如下步骤1)在酸性水溶液中，将壳聚糖氧化降解，调节体系的pH值，然后再加入环氧乙烷，发生羟乙基化反应Ⅰ，得到O‑羟乙基壳聚糖水溶液；2)将所述O‑羟乙基壳聚糖水溶液与D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶液混合，进行共价连接反应，得到壳聚糖衍生物纳米颗粒的水溶液；3)将所述壳聚糖衍生物纳米颗粒的水溶液与所述环氧乙烷混合，发生羟乙基化反应Ⅱ，即得。本发明制备的水溶性O‑羟乙基壳聚糖纳米颗粒有良好的水溶性；颗粒粒径较小，尺寸可控；具有良好的生物相容性和抗癌选择性，作为药物载体，可增加药物的溶解度，能提高药物的生物利用度。

主权项

一种水溶性O‑羟乙基壳聚糖纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：1）在酸性水溶液中，将壳聚糖氧化降解，调节体系的pH值，然后再加入环氧乙烷，发生羟乙基化反应Ⅰ，得到O‑羟乙基壳聚糖水溶液；所述酸性水溶液为乙酸水溶液或盐酸水溶液；所述酸性水溶液的体积分数为1～8%；所述壳聚糖与所述酸性水溶液的质量体积比为5~20 g：1 L；所述氧化降解采用的氧化剂为高硼酸钠或双氧水；所述壳聚糖与所述氧化剂的质量比为150：5~12；所述氧化降解的温度为40～80℃；所述氧化降解的搅拌速率为200～6000 r/min；所述氧化降解的搅拌反应时间为2~9 h；所述pH值为10~12；所述壳聚糖与所述环氧乙烷的质量体积比为3 g：10~30 mL；加入所述环氧乙烷的温度为0~10℃；所述羟乙基化反应Ⅰ的温度为50~70℃；加入所述环氧乙烷后由0~10℃升至50~70℃的速率为8~15℃/h；所述羟乙基化反应Ⅰ的时间为2~4 d；所述羟乙基化反应Ⅰ的搅拌速度为200～6000 r/min；2）将所述O‑羟乙基壳聚糖水溶液与D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶液混合，进行共价连接反应，得到壳聚糖衍生物纳米颗粒的水溶液；所述D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶液为D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶于丙酮、乙醇、DMF或DMSO中制成的溶液；所述D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶液的浓度为10~20mg/ml；所述O‑羟乙基壳聚糖与所述D‑α‑生育酚琥珀酸酯的质量比为10：2~6；所述共价连接反应的温度为30～40℃；所述共价连接反应的时间为3~72 h；所述共价连接反应的搅拌速度为200～6000 r/min；步骤2）中还包括将所述D‑α‑生育酚琥珀酸酯溶液用EDC/NHS活化的步骤；步骤2）还包括将反应液用丙酮透析12~72 h，所述丙酮透析的过程中更换所述丙酮至少2次；再用二次水透析2~4 d，所述水透析的过程中更换所述水4~8次，然后收集透析袋内的所述壳聚糖衍生物的水溶液；所述壳聚糖衍生物纳米颗粒的粒径为90~150 nm；3）将所述壳聚糖衍生物纳米颗粒的水溶液与所述环氧乙烷混合，发生羟乙基化反应Ⅱ，即得到所述水溶性O‑羟乙基壳聚糖纳米颗粒；所述壳聚糖衍生物纳米颗粒与环氧乙烷的质量体积比为3 g：10~30 mL；加入所述环氧乙烷的温度为0~10℃；所述羟乙基化反应Ⅱ的温度为40~60℃；加入所述环氧乙烷后由0~10℃升至50~60℃的速率为8~15℃/h；所述羟乙基化反应Ⅱ的时间为12～36 h；所述羟乙基化反应Ⅱ的搅拌速度为200～6000 r/min；步骤3）中所述羟乙基化反应的pH值为8~12。