[发明专利]六氢茚并吡啶和八氢苯并喹啉的芳基-和杂芳基羰基衍生物

摘要

本发明涉及由式I定义的化合物其中变量R¹、R²、R³、R⁴和m如权利要求1所定义，其具有有用的药理活性。具体地，所述化合物是11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)1的抑制剂，因此适用于治疗或预防可受该酶的抑制影响的疾病，例如代谢疾病，尤其是2型糖尿病、肥胖和血脂异常。

主权项

式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物以及其盐：其中R¹选自由以下基团组成的组R^1a：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基，其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基以及吡啶基中，任选1或2个CH基团可被N替代，且其中在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基以及异喹啉基中，1至3个CH基团可任选被N替代，2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑吡啶基、3‑氧代‑2,3‑二氢‑哒嗪基、3,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢‑哒嗪基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑嘧啶基、4‑氧代‑3,4‑二氢‑嘧啶基、1,2,3,4‑四氢‑2,4‑二氧代‑嘧啶基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡嗪基、2,3‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡嗪基、茚满基、1‑氧代‑茚满基、2,3‑二氢‑吲哚基、2,3‑二氢‑异吲哚基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑吲哚基、1‑氧代‑2,3‑二氢‑异吲哚基、2,3‑二氢苯并呋喃基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并咪唑基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并噁唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2‑氧代‑苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、1,2,3,4‑四氢‑萘基、1,2,3,4‑四氢‑喹啉基、2‑氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹啉基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑喹啉基、1,2,3,4‑四氢‑异喹啉基、1‑氧代‑1,2,3,4‑四氢‑异喹啉基、1‑氧代‑1,2‑二氢‑异喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑噌啉基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹唑啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑喹唑啉基、2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹唑啉基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹喔啉基、3‑氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹喔啉基、2,3‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹喔啉基、1‑氧代‑1,2‑二氢‑酞嗪基、1,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑酞嗪基、苯并二氢吡喃基、香豆素基、2,3‑二氢‑苯并[1,4]二氧杂芑‑基、3‑氧代‑3,4‑二氢‑苯并[1,4]噁嗪基、四唑基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并噻唑基和咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其中组R^1a的成员经由芳香碳原子与式I的羰基连接，且组R^1a的成员可任选被一个R⁵、一至三个相同和/或不同的R⁶和/或一个R⁷取代，前提是如果R¹是苯基，则取代基R⁵、R⁶和/或R⁷不与式I中连接至羰基的碳原子相邻的碳原子连接；R²选自由以下基团组成的组R^2a：氢、卤素、(杂)芳基、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基以及C_2‑6炔基，其中在各个C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基或C_2‑6炔基中，一个CH₂基团可任选被CO或SO₂替代，一个CH₂基团任选被O或NR^N替代以及一个CH基团任选被N替代，且其中这些基团可任选各被单氟化或多氟化以及任选被以下基团单取代或彼此独立地二取代：氯、C_1‑3烷基、氰基、(杂)芳基、氨基、C_1‑3烷基氨基、二(C_1‑3烷基)‑氨基、羟基，C_1‑3烷氧基、(杂)芳氧基、C_1‑3‑烷基硫烷基、C_1‑3烷基亚硫酰基或C_3‑6环烷基，其中C_3‑6环烷基的一个或两个CH₂基团可任选彼此独立地被羰基、O或NR^N替代，且一个CH基团任选被N替代，且其可任选被氟或C_1‑3烷基单取代或独立地二取代；R³、R⁴彼此独立地选自由以下基团组成的组R^3/4a：氢、卤素、C_1‑3烷基、三氟甲基、羟基、C_1‑3烷氧基和氰基，或R^3/4a代表R³和R⁴，其与相邻碳原子结合并连接形成亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或C_3‑5亚烷基，其各个可任选被一个或两个独立地选自氟及甲基的基团取代，或者，R³和R⁴与其连接的碳原子一起形成苯并环、吡啶并环、嘧啶并环、吡嗪并环、哒嗪并环、吡唑并环、咪唑并环、三唑并环、噁唑并环、噻唑并环、异噁唑并环或异噻唑并环，其各个可任选被一个或两个独立地选自卤素、C_1‑3烷基、三氟甲基、氨基、C_1‑3烷基氨基、二‑(C_1‑3烷基)氨基、羟基和C_1‑3烷氧基的取代基所取代；R⁵选自由以下基团组成的组R^5a：卤素、(杂)芳基、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基以及C_2‑6炔基，其中在各个基团中，一个CH₂基团可任选被CO或SO₂替代，一个CH₂基团任选被O或NR^N替代，以及一个CH基团任选被N替代，且其中各个基团可任选被单氟化或多氟化，以及任选被以下基团单取代或彼此独立地二取代：氯、C_1‑3烷基、氰基、(杂)芳基、氨基、C_1‑3烷基氨基、二‑(C_1‑3烷基)‑氨基、羟基、C_1‑3烷氧基、(杂)芳氧基、C_1‑3烷基硫烷基、C_1‑3烷基亚磺酰基或C_3‑6环烷基，其中C_3‑6环烷基中的一或两个CH₂基团可任选彼此独立地被羰基、O或NR^N替代，以及一个CH基团任选被N取代，且其可任选被氟或C_1‑3烷基单取代或独立地二取代；R⁶，R⁷彼此独立选自由以下基团所组成的组R^6/7a：卤素、C_1‑3烷基、C_2‑3炔基、三氟甲基、羟基、C_1‑3烷氧基和氰基，和/或R^6/7a代表与R⁷结合的R⁶，它们与相邻碳原子结合，它们形成亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C_3‑5亚烷基，或者与其所连接的碳原子一起形成吡唑并环、咪唑并环、噁唑并环、异噁唑并环、噻唑并环或异噻唑并环，其各个可任选被C_1‑3烷基、三氟甲基、氨基、C_1‑3烷基氨基、二‑(C_1‑3烷基)氨基、羟基、C_1‑3烷氧基单取代或彼此独立地二取代；R^N彼此独立地选自由以下基团所组成的组R^Na：氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6烯基、C_3‑6炔基、(杂)芳基、C_1‑4烷基羰基、(杂)芳基羰基、C_1‑4烷基氨基羰基、二‑(C_1‑3烷基)‑氨基羰基、(杂)芳基氨基羰基、C_1‑4烷氧基羰基、C_1‑4烷基磺酰基以及(杂)芳基磺酰基，其中各个烷基、烯基以及炔基可任选被氟单取代或多取代以及任选地被(杂)芳基、氰基、氨基羰基、C_1‑3烷基氨基羰基、二‑(C_1‑3烷基)氨基羰基、羧基、C_1‑4烷氧基羰基、氨基、C_1‑4烷基氨基、二‑(C_1‑3烷基)氨基、C_1‑4烷基羰基氨基、羟基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷基硫烷基、C_1‑4烷基亚磺酰基或C_1‑4烷基磺酰基单取代；(杂)芳基彼此独立地选自由以下基团所组成组HA^a：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基，其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基以及吡啶基中，1或2个CH基团可任选被N替代，以及在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，喹啉基以及异喹啉基中，1至3个CH基团任选可被N替代，2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑吡啶基、3‑氧代‑2,3‑二氢‑哒嗪基、3,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢‑哒嗪基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑嘧啶基、4‑氧代‑3,4‑二氢‑嘧啶基、2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑嘧啶基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡嗪基、2,3‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑吡嗪基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑吲哚基、2,3‑二氢苯并呋喃基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并咪唑基、2‑氧代‑2,3‑二氢‑苯并噁唑基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑喹啉基、1‑氧代‑1,2‑二氢‑异喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑噌啉基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹唑啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑喹唑啉基、2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹唑啉基、2‑氧代‑1,2‑二氢‑喹喔啉基、3‑氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹喔啉基、2,3‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑喹喔啉基、1‑氧代‑1,2‑二氢‑酞嗪基、1,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢‑酞嗪基、苯并二氢吡喃基、香豆素基、2,3‑二氢‑苯并[1,4]二氧杂芑基、3‑氧代‑3,4‑二氢‑苯并[1,4]噁嗪基和四唑基，以及其中上述(杂)芳基可任选被1至3个可以相同或不同的R¹⁰取代；R¹⁰彼此独立地选自由以下基团所组成的组R^10a：卤素、C_1‑3烷基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氨基羰基、C_1‑3烷基氨基羰基、二‑(C_1‑3烷基)‑氨基羰基、羧基、C_1‑4烷氧基羰基、硝基、氨基、C_1‑3烷基氨基、二‑(C_1‑3烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基、C_1‑3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基以及苯基，其中苯基‑基团可任选被1或2个彼此独立地选自氟、甲基、甲氧基、氰基和羟基的取代基所取代；m代表0或1；以及其中通式I的三环核心结构的脂族部分被1或2个不同或相同的基团取代；R⁸彼此独立地选自由氢、甲基和乙基所组成的组R^8a；然而以下化合物被排除：