[发明专利]考布他汀类似物水溶性前‑前药及其制备方法

摘要

本发明涉及一种考布他汀类似物的前‑前药及其制备方法。该前‑前药的结构式为该前‑前药改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质、能有效地达到作用靶位的前药。

主权项

一种制备考布他汀类似物的水溶性前‑前药的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将3,5‑二甲基苯酚与异戊烯酸甲酯按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于甲基磺酸中，搅拌下回流反应至TLC跟踪反应结束；将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机层用质量百分比浓度为5%的NaHCO3洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，再经提纯得黄色固体，即为4, 4, 5, 7‑四甲基‑3, 4‑二氢香豆素，其结构式为：；b.在惰性气氛保护下，将步骤a所得4,4,5,7‑四甲基‑3,4‑二氢香豆素在氢化铝锂无水四氢呋喃作溶剂的条件下，还原成3‑（2’–羟基‑4’, 6’ –二甲基苯基）‑3, 3‑二甲基丙醇，其结构式为：；c.在惰性气氛下，将步骤b所得3‑（2’–羟基‑4’,6’–二甲基苯基）‑3,3‑二甲基丙醇和保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于二氯甲烷，在缚酸剂三乙胺的作用下，搅拌反应至TLC跟踪反应结束；反应液过滤，滤液旋干后，用二氯甲烷溶解，水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋转蒸发，经分离提纯得到1‑O‑叔丁基二甲基硅基‑3‑(2’‑羟基‑4’, 6’‑二甲基苯基)‑3,3‑二甲基丙醇，其结构式为：；d.将步骤c所得1‑O‑叔丁基二甲基硅基‑3‑(2’‑羟基‑4’,6’‑二甲基苯基)‑3,3‑二甲基丙醇和叔丁醇钾按1:1.1～1:1.5的摩尔比溶于四氢呋喃中，回流至反应液由蓝色变为黄色；再加入焦磷酸四苄酯，继续搅拌回流反应至TLC跟踪反应结束；冷至室温后加入石油醚，过滤，滤液去除溶剂，经分离提纯得到1‑O‑叔丁基二甲基硅基‑3‑[2’‑氧代（二苄基磷酸酯基）‑4’ , 6’ ‑二甲基苯基]‑3, 3‑二甲基丙醇，其结构式为：；所述的焦磷酸四苄酯与1‑O‑叔丁基二甲基硅基‑3‑(2’‑羟基‑4’, 6’‑二甲基苯基)‑3,3‑二甲基丙醇的摩尔比为：1:1.1～1:1.5；e. 在冰水浴中，将步骤d所得1‑O‑叔丁基二甲基硅基‑3‑(2’‑羟基‑4’, 6’‑二甲基苯基)‑3,3‑二甲基丙醇和氟化钾按1:4～1:7的摩尔比溶于丙酮中，在缓慢滴加催化剂用量的Jones试剂，继续搅拌反应至TLC跟踪反应结束；向反应液中滴加异丙醇至反应液由黄绿色变成土绿色，继续搅拌至反应液呈蓝绿色；除去溶剂得深绿色固体，用乙酸乙酯溶解，水洗，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗，干燥，过滤，去除溶剂，再经提纯得白色固体，即为3‑[2’ ‑氧代（二苄基磷酸基）‑4’, 6’ ‑二甲基苯基]‑3, 3‑二甲基丙酸，其结构式为：；f. 将步骤e所得3‑[2’ ‑氧代（二苄基磷酸基）‑4’, 6’ ‑二甲基苯基]‑3, 3‑二甲基丙酸和亚硫酰氯按1:2～1:5的摩尔比溶于四氢呋喃溶剂中，回流反应4小时候，除去溶剂和过量的亚硫酰氯，随后再次加入无水四氢呋喃溶解反应余留物，再加入cis‑1, 2‑（3, 4, 4, 5‑四甲氧基‑3’–氨基）二苯乙烯，室温反应至TLC跟踪反应完全，经分离纯化后，得到考布他汀类似物酰胺化前药，其结构式为：；所述的3‑[2’ ‑氧代（二苄基磷酸基）‑4’, 6’ ‑二甲基苯基]‑3, 3‑二甲基丙酸与cis‑1, 2‑（3, 4, 4, 5‑四甲氧基‑3’–氨基）二苯乙烯的摩尔比为：1:0.5～1:1；g. 将步骤f所得考布他汀类似物酰胺化前药溶于乙腈中，在冰水浴条件下，滴加三甲基溴硅烷，继续搅拌反应至TLC跟踪反应完全，再加入甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌反应有白色沉淀生成；加入大量丙酮溶液搅拌过夜，抽滤得白色粉末固体，即为考布他汀类似物的水溶性前‑前药，其结构式为：。