[发明专利]一种5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法在审
| 申请号： | 201510161825.6 | 申请日： | 2015-04-08 |
| 公开（公告）号： | CN106146463A | 公开（公告）日： | 2016-11-23 |
| 发明（设计）人： | 田远政;汪大顺;徐国平;丁杰;周代英 | 申请（专利权）人： | 湖北省八峰药化股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 445000 湖北省*** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，本发明提供了另外一种中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 二氟甲氧基 甲氧基 吡啶 甲基 苯并咪唑 水合物 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种5‑二氟甲氧基‑2‑[[(4‑氯‑3‑甲氧基‑2‑吡啶基)甲基]硫代]‑1H‑苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于其特征在于含有以下步骤：a、在反应釜中加水1402kg，加入工业级的固态氢氧化钠201kg搅拌至溶解，再加工业级的麦芽酚498kg搅拌至溶解后，加入工业级的硫酸二甲酯899kg，滴加完毕，升温至58℃，保温2.5小时，降温至25℃以下，加工业级的二氯甲烷2002L进行提取，提取液常压85℃蒸馏回收二氯甲烷，至无二氯甲烷馏出物停止蒸馏；b、向蒸馏回收二氯甲烷后的釜中加入水397kg，加入浓度为28％的氨水1304kg，缓慢升温至85℃，保温1.5小时，再升温至88℃，保温2小时；减压至真空度0.09MPa，去除釜内的氨气后，将料液慢慢导入单效蒸发器，将蒸发器内的压力减至真空度0.09MPa，蒸水至水分为35％时，将料液趁热导进入双锥烘干器，90℃下减压至真空度0.09MPa烘干；c、将双锥烘干器内烘干物料放入反应釜中，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1802kg，加工业级的三氯氧磷2097L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至58℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至85℃后，将料温保持在85℃，保温6小时；保温结束，减压至真空度0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至70℃，关闭真空打开排空；将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000kg水的釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌2小时，至物料全部水解充分；继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％的氨水，调节PH＝8；停搅拌静置2小时，将下层油状物分离出，并将下层油状物放入过滤器过滤；d、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加工业级的磷钨酸184L，升温至82℃，保温30分钟后，开始滴加浓度为30％的双氧水8499L，滴加完毕，85℃保温5.5小时；通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝8；加入工业级的二氯甲烷提取，下层提取液加入到反应釜中，搅拌30分钟；e、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至85℃蒸馏二氯甲烷，再85℃下减压至真空度0.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化；加入工业级的冰醋酸352kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌；升温至90℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1500L，滴加完毕后，保持釜内温度85℃，3.5小时；减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时；将浓缩液降温至25℃，加入工业级的甲醇400kg，搅拌30分钟至均匀；用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝12，25℃下保温4小时；减压至真空度0.09MPa，保持2小时，利用真空去除料液中的甲醇；再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝7；用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液；f、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为10℃，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1198kg；滴加完毕后，升温至23℃，保温4小时；反应釜夹套通热水使反应釜里面的温度达到50℃，减压至真空度0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干；加入无水乙醇480kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1000kg，升温至55℃，搅拌下保持1小时，通冷却水降温至5℃，甩滤，得滤饼；g、向反应釜中加入95％乙醇1802kg，搅拌20分钟；加入工业级的5‑二氟甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑500kg；升温至55℃，保温30分钟，一次性投入滤饼500kg，升温至60℃，待稳定后保温2小时；减压至真空度0.09MPa回收乙醇；加水2500kg，通冷凝水降温至14℃，过滤，甩干，真空度0.05MPa、105℃下烘干即得。
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- 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种钾盐中间体及其制备方法和应用和一种艾司奥美拉唑钠的制备新方法。所述艾司奥美拉唑钠的制备是将所述钾盐中间体用纯化水溶解后，加入甲苯后用亚硫酸氢钠溶液萃取至甲苯层，再向甲苯层中加入氢氧化钠溶液再萃取至水层，水层控温蒸馏并用甲醇和乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得高纯度艾司奥美拉唑钠产品。所述钾盐中间体为S‑5‑甲氧基‑2‑{[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]亚磺酰基}‑1H‑苯并咪哇钾。所制备的艾司奥美拉唑钠纯度高达99.97％，杂质“砜”低至0.03％以下，制备方法过程几乎无废气和固废产生，废水量小，成本低廉易于产业化，产品质量领先国外原研和国内其他现有市场产品。
- 一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法-201610687842.8
- 倪晟;周英雷;陈鸿翔;林立波;姜维斌;赵航;姜建胜;许建明;楼小丽;周亮 - 杭州和泽医药科技有限公司
- 2016-08-19 - 2019-09-13 - C07D401/12
- 本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，包括如下步骤：将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将(+)‑(S)‑4‑{4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为‑20~20℃，搅拌速度为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯汀，本专利获得的产品颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合工业化生产。
- 作为MALT1抑制剂的吡唑衍生物-201780079706.3
- T.鲁;B.D.艾利森;J.K.巴尔贝;P.J.康诺利;M.D.卡明斯;G.狄尔斯;J.P.爱德华兹;K.D.克罗伊特;U.菲利帕;F.沈;J.W.J.F.图林;T.吴;D.J-C.贝特洛 - 詹森药业有限公司
- 2017-12-20 - 2019-09-06 - C07D401/12
- 本发明公开了用于治疗受所述MALT1调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物可由式(I)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R5、G1和G2在本文中有所定义。
- 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途-201580013620.1
- 吴永谦 - 北京澳合药物研究院有限公司
- 2015-04-20 - 2019-09-06 - C07D401/12
- 本发明涉及通式(Ⅰ)所示的可用作酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物以及其立体异构体，其中R1、R2、R3、Z1、Z2、A、B、C、X、Y如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和试剂盒，以及这些化合物的用途。例如，本发明的化合物可以用作酪氨酸激酶抑制剂，或用于降低或抑制细胞中EGFR或其突变体(例如包含T790M突变的EGFR突变体)的活性，或用于治疗和/或预防与EGFR过度活性相关的疾病(例如癌症)，特别是具有由EGFR突变(例如EGFR的T790M突变)引起的耐药性的疾病(例如癌症)。
- (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1;4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法-201610162333.3
- 于瑞同;毛成龙;姚松芝 - 山东诚创医药技术开发有限公司
- 2016-03-21 - 2019-09-03 - C07D401/12
- 本发明公开了(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品。本发明显著提高产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.85％以上，单杂均小于0.1％。本发明也便于产品的规模化生产，操作方便，成本较低。
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