[发明专利]一种阿法替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿法替尼的制备方法，以4-氟苯腈为原料，经过硝化，还原，酰基化，硝化，还原得到中间体3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-氨基苯腈(Ⅸ)；中间体(Ⅸ)和乙酸甲脒关环生成4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)；中间体(Ⅹ)和3-氯-4-氟苯硼酸发生Chan-Lam反应生成阿法替尼(I)。本发明以廉价易得的4-氟苯腈(Ⅱ)为起始原料；制备的中间体(Ⅹ)的方法尚无报道；本发明的方法制备阿法替尼(I)，尚无文献报道。

主权项

一种阿法替尼的制备方法,其特征是包括如下步骤：(1)3‑硝基‑4‑氟苯腈(Ⅲ)的制备：将4‑氟苯腈(II)和硝酸钾，在溶剂浓硫酸中，在0℃进行硝化反应得到3‑硝基‑4‑氟苯腈(Ⅲ)；(2)3‑硝基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅳ)的制备：将式(Ⅲ)化合物与(S)‑四氢呋喃‑3‑醇在叔丁醇钾的催化下，反应得到3‑硝基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅳ)；(3)3‑氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅴ)的制备：将铁粉和式(Ⅳ)化合物在盐酸乙醇溶液中，还原反应得到3‑氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅴ)；(4)3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅶ)的制备：将式(Ⅴ)化合物和4‑(N,N‑二甲基氨基)‑2‑丁烯酰氯(Ⅵ)在三乙胺催化下，偶联得到3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]苯腈(Ⅶ)；(5)3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑6‑硝基苯腈(Ⅷ)的制备：将式(Ⅶ)化合物加浓硝酸，反应得3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑6‑硝基苯腈(Ⅷ)；(6)3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑6‑氨基苯腈(Ⅸ)的制备：将式(Ⅷ)化合物在铁粉、盐酸乙醇溶液作用下反应生成3‑[4‑(N,N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑4‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑6‑氨基苯腈(Ⅸ)；(7)4‑氨基‑6‑{[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)的制备：将乙酸甲脒和式(Ⅸ)化合物在乙二醇单甲醚中进行环化反应得到4‑氨基‑6‑{[4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基}‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)；(8)通过Chan‑Lam反应制备阿法替尼(I)：将式(Ⅹ)化合物，3‑氯‑4‑氟苯硼酸，乙酸铜和三乙胺在氧气和3A分子筛的存在下在二氯甲烷中反应得到阿法替尼(I)；合成路线如下：