[发明专利]一种阿法替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于原料药制备技术领域，特别涉及一种阿法替尼的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点小分子药物，其属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。2013年7月在美国以Gilotrif为商品名获得批准，2013年9月在欧盟获得批准上市。

勃林格殷格翰公司的原研的世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与S-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；然后经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物；该化合物(VI)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺化反应得到相应中间体，该中间体经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼(I)。

中国专利，CN103242303A，CN103288808A和CN103254182A分别通过不同途径制备4-氯-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉然后与4-氟-3-氯苯胺进行偶联反应，生成阿法替尼。但目前的方法制备的阿法替尼成本高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种以廉价、易得的4-氟苯腈为起始原料的阿法替尼的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种阿法替尼的制备方法,包括如下步骤：

(1)3-硝基-4-氟苯腈(Ⅲ)的制备：将4-氟苯腈(II)和硝酸钾，在溶剂浓硫酸中，在0℃进行硝化反应得到3-硝基-4-氟苯腈(Ⅲ)；

(2)3-硝基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅳ)的制备：将式(Ⅲ)化合物与(S)-四氢呋喃-3-醇在叔丁醇钾的催化下，反应得到3-硝基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅳ)；所述叔丁醇钾与3-硝基-4-氟苯腈(Ⅲ)和(S)-四氢呋喃-3-醇的摩尔比为1.5:1：1；

(3)3-氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅴ)的制备：将摩尔比为3:1的铁粉和式(Ⅳ)化合物在盐酸乙醇溶液中，还原反应得到3-氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅴ)；所述盐酸乙醇溶液是体积比为1:8的4M盐酸和无水乙醇混合得到的溶液；

(4)3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅶ)的制备：将式(Ⅴ)化合物和4-(N,N-二甲基氨基)-2-丁烯酰氯(Ⅵ)在三乙胺催化下，偶联得到3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯腈(Ⅶ)；

(5)3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-硝基苯腈(Ⅷ)的制备：将式(Ⅶ)化合物加浓硝酸，反应得3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-硝基苯腈(Ⅷ)；

(6)3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-氨基苯腈(Ⅸ)的制备：将式(Ⅷ)化合物在铁粉、盐酸乙醇溶液作用下反应生成3-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-4-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-6-氨基苯腈(Ⅸ)；

(7)4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)的制备：将乙酸甲脒和式(Ⅸ)化合物在乙二醇单甲醚中进行环化反应得到4-氨基-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(Ⅹ)；