[发明专利]一种制备阿肽地尔的方法

摘要

本发明涉及多肽合成技术领域，特别涉及一种制备阿肽地尔的方法。本发明的具体步骤为A）通过液相法合成二肽片段Fmoc‑Leu‑Asn‑OH；B）采用固相合成法，以Rink Amide MBHA氨基树脂为起始树脂，按照阿肽地尔主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中23、24位和27、28位氨基酸偶联采用二肽片段Fmoc‑Leu‑Asn‑OH偶联，而第1位组氨酸偶联采用Boc‑His(Trt)‑OH；C）肽树脂裂解，纯化，冻干后得到阿肽地尔。本发明提供了一种合成效率高、成本低、同时还能避免消旋杂质D‑His1‑阿肽地尔，适合规模化生产的阿肽地尔的合成工艺。

主权项

一种制备阿肽地尔的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，通过液相法合成二肽片段Fmoc‑Leu‑Asn‑OH，合成方法包括如下步骤：1)Fmoc‑Leu‑OH、HOSu和DCC偶联得到Fmoc‑Leu‑OSu，然后Fmoc‑Leu‑OSu和H‑Asn‑OH反应得到二肽片段Fmoc‑Leu‑Asn‑OH；步骤2，采用固相合成法，所述方法包括以下步骤：1)采用0.10～0.90mmol/g的Rink Amide MBHA树脂为起始树脂；2)采用由体积比为1:4的哌啶和DMF组成的去保护液脱除氨基树脂上的Fmoc保护基；3)在偶联剂系统的存在下，氨基树脂和Fmoc‑Leu‑Asn‑OH偶联得到Fmoc‑Leu‑Asn‑氨基树脂；4)重复步骤2)、3)，按照阿肽地尔主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸，其中23、24位氨基酸偶联采用二肽片段Fmoc‑Leu‑Asn‑OH偶联，而第1位氨基酸采用Boc‑His(Trt)‑OH；步骤3，肽树脂裂解，纯化，冻干后得到阿肽地尔。