[发明专利]过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG及制备方法及用途

摘要

本发明公开了一种过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG，用式I所示本发明的过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG对过氧化氢敏感，可降低缺血部位过氧化氢的浓度，降低对机体的损伤。以本发明的过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG为药物载体，可满足长循环，靶向治疗的需求。

主权项

一种过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG的制备方法，其特征是包括如下步骤：(1)在聚合管中加入单体乙交酯和丙交酯，加入催化剂，引发剂，抽真空并以氮气置换2～4次，在真空度为5～100Pa条件下封聚合管，110～180℃反应6～20小时，得到多种臂型的聚乙丙交酯聚合物PLGA；所述乙交酯和丙交酯的摩尔比为1:1～5，催化剂与单体乙交酯和丙交酯总量的摩尔比为1：1000～20000，引发剂与单体乙交酯和丙交酯总量的摩尔比为1:25～300；(2)按比例取1摩尔多种臂型的聚乙丙交酯聚合物PLGA和2～10摩尔的对羟基苯甲酸溶于20～50ml的二氯甲烷中，加入2～10摩尔的4‑二甲氨基吡啶得溶液1；将2～10摩尔的N‑环己基碳二亚胺溶于10～200ml二氯甲烷后滴入溶液1中，在搅拌和氮气保护下，室温下反应10～36h得反应液1，将反应液1浓缩后经重沉淀法处理，真空干燥至恒重得多种臂型的端苯酚基聚乙丙交酯聚合物PLGA；(3)按比例取1摩尔多种臂型的端苯酚基聚乙丙交酯聚合物PLGA和1～20摩尔吡啶,加入到10‑200ml二氯甲烷中溶解得到溶液2，在冰浴条件下，向溶液2中滴入10‑100ml浓度为1‑10M的草酰氯‑二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应4‑10h，得反应液2；将反应液2滴加到10‑100ml浓度为1‑50M对羟基苯甲酸‑N,N‑二甲基甲酰胺溶液中，室温下搅拌5‑24小时；用10～100ml浓度为1～3mol/L的盐酸水溶液洗涤2～5次，用10～100ml饱和氯化钠水溶液洗涤2～5次，再向有机相中加入0.1～30g的无水碳酸钠和0.1～200g无水硫酸镁，放置10～30min，过滤，滤液浓缩后经重沉淀法处理得到多种臂型的端羧基聚乙丙交酯PLGA；(4)按比例将1摩尔的PEG与2～100摩尔的三乙胺加入到10～200ml二氯甲烷中溶解得溶液3，将0.1～100摩尔的对甲基苯磺酰氯溶解于10～50ml二氯甲烷后逐滴滴加到溶液3中，室温下反应5～20h；用10～100ml浓度为1～3mol/L的盐酸水溶液洗涤2～5次，用10～100ml饱和氯化钠水溶液洗涤2～5次，再向有机相中加入0.1～30g的无水碳酸钠和0.1～200g无水硫酸镁，过滤，将滤液浓缩后经重沉淀法处理得到白色沉淀；在N2气保护下，将白色沉淀溶于10～200ml N,N‑二甲基甲酰胺中在30～100℃搅拌下逐滴加入到10～100ml乙二胺中反应12～36h得反应液3，将反应液3浓缩后经重沉淀法处理得白色粉末状固体双端氨基PEG；(5)将1摩尔多种臂型的端羧基聚乙丙交酯PLGA与1～10摩尔的N‑羟基琥珀酰亚胺，1～10摩尔的N‑环己基碳二亚胺和1～10摩尔的4‑二甲氨基吡啶溶于10～200ml二氯甲烷中，在搅拌和氮气保护下，室温下反应10～36h得反应液4，将反应液4浓缩后经重沉淀法处理，真空干燥至恒重，溶于20～100ml二氯甲烷中；(6)将1～12摩尔的双端氨基PEG溶于10～100ml的二氯甲烷中；(7)将步骤(5)获得的溶液在氮气保护下逐滴加入到步骤(6)获得的溶液中，在搅拌和氮气保护、室温下反应24～60h，抽滤除去不溶物，滤液经重沉淀法处理得到白色粘稠状产物；再用10～100ml冰冻甲醇洗涤2～5次除去过量的双端氨基PEG，产物于室温真空干燥12～48h得多种臂型的过氧化氢敏感型两亲性生物材料PLGA‑PEG。