[发明专利]一种西替利司他的制备方法

摘要

本发明公开了一种西替利司他的制备方法，具有产率高、反应条件温和、易于工业化生产等优点，步骤如下：（1）2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；再加入十六醇，生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；（2）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，加入钯催化剂，反应得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；（3）2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯进行酯水解反应，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；（4）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；纯化、转晶得西替利司他。

主权项

一种西替利司他的制备方法，其特征在于：步骤如下：（1）以2‑氨基‑5‑卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2‑甲氧羰基‑4‑卤苯基异氰酸酯；上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤代苯甲酸甲酯；（2）将2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki 偶联后得到2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯；所述2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100；所述有机溶剂选自1,4‑二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、HMPA等中的一种或多种；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N‑甲基吗啉等中的一种或多种；所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1,l'‑双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3‑双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5‑环辛二烯)二氯化钯、(2,2'‑联吡啶)二氯化钯、1,2 双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4‑双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2‑双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10‑菲咯啉)二氯化钯、双(三‑o‑甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1，2‑双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2‑甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚‑2,5‑二烯)二氯钯、1,l'‑双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l' 双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,l'‑双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N,N, N',N'‑四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4‑二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4‑三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种；所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4‑二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4‑三氟甲苯基)膦、1,2‑双(二苯基膦)乙烷、1,3‑双(二苯基膦)丙皖、1,4‑双(二苯基膦)丁烷、1,2‑双(苯亚磺酰)乙烷、2,2' ‑双二苯膦基‑1,l'‑联萘、1,l'‑双二苯基膦二茂铁、1,l'‑双(二叔丁基膦基)二茂铁、1.l'‑双(二环己基膦基)二茂铁、1,l'‑双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3‑0‑异丙烯‑2,3‑二羟基‑1,4‑双二苯基膦丁烷中的一种或多种；（3）将上述制备的2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸甲酯，加入到5～20体积倍数的有机溶剂和水的混合溶剂中，再加入碱，酯水解；反应结束后，真空浓缩，残留物加入冰水中，调pH至7，过滤，滤饼真空干燥，得2‑(十六烷氧羰基)‑5‑甲基苯甲酸； 所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,4‑二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水等中的一种或多种；所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N‑甲基吗啉等中的一种或多种；（4）将上述制备的2‑(十六烷氧羰基氨基)‑5‑甲基苯甲酸，悬浮于吡啶中，在脱水剂作用下关环；反应完毕后，滴加至冰水中，过滤，滤饼真空干燥，然后进行纯化、转晶得最终产品，即为西替利司他；所述脱水剂选自浓硫酸、光气、三光气、乙酸酐、草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸酯类、肽缩合剂中的一种或多种。