[发明专利]一种西替利司他的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种西替利司他的制备方法，属于药物制备方法技术领域。

背景技术

西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme 公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的同类药物奥利司它更加安全。其结构式如下：

西替利司他及其中间体的合成在美国专利US2007232825和US2003027821已有描述，国内文献未见西替利司他合成工艺的相关报道。

美国专利US2007232825采用2-氨基-5-甲基苯甲酸起始原料，直接与氯甲酸十六醇酯酰化成环，得到西替利司他。该反应副产物多，难以纯化，需要过硅胶柱，导致收率低，不适于大量工业化。路线如下：

专利US2003027821以对甲苯异氰酸酯为原料，与氯甲酸十六醇酯反应生成氨基甲酸酯中间体，经溴代、羰基化后，氯甲酸乙酯关环，得西替利司他。该方法需要用到大量冰醋酸，存在三废排放较多、反应条件苛刻、对设备要求高、不利于工业化生产等缺陷。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种西替利司他的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

西替利司他的制备方法，步骤如下：

（1）以2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯为原料，与三光气反应得到2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯，具体反应条件为：将含有三光气的有机溶液降温至-20℃～10℃，缓慢滴加2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液，在碱的作用下三光气分解为光气，将2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯转化为2-甲氧羰基-4-卤苯基异氰酸酯；反应温度15℃～80℃，优选25℃～50℃，反应时间1～10小时，优选2～6小时。

上述反应结束后，直接加入十六醇，反应生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯，反应温度20℃～100℃（优选20℃～50℃），反应时间2～6小时；反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇重结晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤代苯甲酸甲酯；此两步反应的收率为：85%～95%。

所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯、十六醇、三光气、碱四者的摩尔比为1:（1～1.5）:（0.35～1）:（1～5）。

所述含有三光气的有机溶液中的溶剂，以及2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中的溶剂，均为有机溶剂，其中，含有三光气的有机溶液中，有机溶剂与三光气的用量配比关系为：每克三光气用8～12mL有机溶剂；2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯与碱的混合有机溶液中，有机溶剂与2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。

所述2-氨基-5-卤代苯甲酸甲酯中卤素为氯、溴或碘，优选溴。

所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃。

所述碱选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、吡啶、N-甲基吗啉中的一种或多种，优选三乙胺、DIEA、吡啶、DBU等有机碱。

（2）将2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、碱加入到水和有机溶剂中，氮气保护下加入钯催化剂，经Suzuki 偶联后得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯，反应条件：60℃～110℃，2～5小时；反应完毕，冷却降温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，甲醇或乙腈重结晶，得2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；此步反应的收率为65%～75%。

所述2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯、甲基硼酸、碱、钯催化剂四者的摩尔比为1:（1～3）:（1～4）:（0.03～0.2）；所述水和有机溶剂的体积比为1：1～100，优选1:5～20；有机溶剂与2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯的用量配比关系为：每克2-(十六烷氧羰基氨基)-5-卤苯甲酸甲酯用2～20mL有机溶剂，优选3～10mL。