[发明专利]一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法在审
| 申请号： | 201410489344.3 | 申请日： | 2014-09-24 |
| 公开（公告）号： | CN104311481A | 公开（公告）日： | 2015-01-28 |
| 发明（设计）人： | 张建川;王进敏;马苏峰 | 申请（专利权）人： | 万特制药（海南）有限公司 |
| 主分类号： | C07D215/14 | 分类号： | C07D215/14 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 570314 海南*** | 国省代码： | 海南;66 |
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| 摘要： | 本发明涉及匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的合成方法，根据Mitsunobu反应反应机理，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物匹伐他汀酸。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 汀酸异构体 构型 翻转 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种匹伐他汀酸异构体(3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸构型翻转制备匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一、 (3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺盐的合成：以匹伐他汀酸R(+)‑1‑苯乙胺盐拆分后剩余的匹伐他汀酸异构体R(+)‑1‑苯乙胺盐为原料，在水中用氢氧化钠溶液调pH=7‑8，用乙酸乙酯萃取R(+)‑1‑苯乙胺，水相调pH=3‑4，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺成盐，过滤，所得滤饼为粗品匹伐他汀酸异构体(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺盐，滤饼用乙醇：4‑甲基‑2‑戊酮=3：1的混合溶剂重结晶三次，得到含量99%的匹伐他汀酸异构体(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺盐；步骤二、 (3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸的合成：(3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10%氢氧化钠调pH=7‑8，用乙酸乙酯萃取(S)‑(‑)‑1‑苯乙胺，萃取液用10%盐酸调pH=3‑4,降温，抽滤，40℃鼓风干燥得匹伐他汀酸异构体：(3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸；步骤三、匹伐他汀酸的合成：将(3S,5R,6E)‑7‑(2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基)‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸溶解于THF中，加入三苯基膦，对硝基苯甲酸，在一定温度滴加偶氮二甲酸二异丙酯，然后用氢氧化钠水解反应液，再调pH=7‑8，用乙酸乙酯萃取水相杂质弃去，水相调pH=3‑4,降温抽滤得到粗品匹伐他汀酸，经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R(+)‑1‑苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇：4‑甲基2‑戊酮=3：1的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R(+)‑1‑苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸。
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