[发明专利]一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症的药物匹伐他汀钙中间体匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸。 

背景技术

匹伐他汀钙是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，用于临床治疗高脂酯血证，于1999年在日本注册，在美国进行二期临床试验，具有起效时间短，用药剂量少，副作用小，耐受性好，具有良好的市场前景。它的合成中，匹伐他汀酸经手性拆分得到，拆分后剩余的异构体杂质经构型翻转可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀钙合成中降低成本，这在实际生产中意义重大。 

发明内容

在匹伐他汀钙的合成过程中，匹伐他汀酸：(3R,5S,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸是经过手性拆分得到的单一构型产物，纯化过程得到另一半(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸可以通过构型翻转得到匹伐他汀酸。 

根据Mitsunobu反应反应机理，羟基的构型翻转在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯反应处理后，得到羟基构型翻转的产物。 

结合相关文献，我公司探索并开发出了一条利用构型翻转合成匹伐他汀酸的合成方法。本发明用(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸为原料，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物，收率82%-85%。 

本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体主反应路线见下式： 

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐的合成。 

实施实例一 

在250mL的三口瓶中加入匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐拆分后剩余的异构体杂质50 g、水100 mL、10%的氢氧化钠溶液55mL，t=20-30℃搅拌1小时，向其中加入乙酸乙酯80mL*3萃取，水相用10%稀盐酸调pH=3-3.5，用乙酸乙酯250mL*3萃取，合并有机相，用饱和食盐水200mL*3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液中加入S(-)-1-苯乙胺，室温搅拌12小时，抽滤，洗涤得粗品(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐，真空干燥得到白色固体40克，收率80%，粗品用400mL(乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1)的混合溶剂重结晶三次，通过HPLC检测含量为99%，干燥称重30克，收率60%。

实施实例：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的合成。 

实施实例二 

将上述所得固体(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐，加入60mL水中，用10%的氢氧化钠溶液调pH=7-8，用40mL*3乙酸乙酯萃取，水相用10%盐酸调pH=3-3.5，降温至-10℃，抽滤，40℃鼓风干燥12小时，得到(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸20g。

实施实例：匹伐他汀酸的合成 

实施实例三 

在250 mL三口瓶中加入(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(20 g，0.047mol，1eq)，四氢呋喃150mL，对硝基苯甲酸(15.7g，0.094mol，2eq)，三苯基磷(14.7g，0.056mol，1.2eq)，降温到-5~0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(14.2g,0.07mol,1.5eq)，约0.5小时加毕，保温1小时后，慢慢升温35~45℃，保温4小时，TLC(乙酸乙酯:石油醚=1：3)监控反应的进行。反应结束，滴加20%氢氧化钠15mL，反应3小时，加入乙酸乙酯50mL*2萃取，水相调pH=3-3.5，用乙酸乙酯100mL*3萃取，饱和食盐水100mL*3洗涤， 40℃减压蒸除溶剂，加入100mL石油醚搅拌析出产品，干燥得类白色固体16克，收率80%，ee%=93%。粗品匹伐他汀酸该酸经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R(+)-1-苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸11g，收率55%，ee%=99.75%。