[发明专利]一种TMC-435重要中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种TMC‑435重要中间体的制备方法，其步骤为：1、化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C；2、化合物C经付克酰基化反应得化合物D；3、化合物D经铁粉还原为氨基化合物‑中间体Ⅰ；4、化合物E经羰基α‑位溴化反应得化合物F；5、化合物F与硫脲环合得化合物G；6、化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H；7、化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J；8、化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ；9、中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N‑酰化反应得化合物L；10、化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A。本方法生产成本、设备要求低，工艺稳定性高。

主权项

一种式A所示TMC‑435重要中间体的制备方法，其特征在于：(1)化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C：将化合物B和相转移催化剂加入到碱溶液中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，常温反应至结束，分离后得到固体状化合物C；(2)化合物C经付克酰基化反应得化合物D：将化合物C溶解在无水有机溶剂中，冰浴条件下加入Lewis酸催化剂，搅拌均匀后滴加乙酰氯，滴毕控温反应至结束；经萃取、分离，得到固体状化合物D；(3)化合物D经铁粉还原为相应的氨基化合物‑中间体Ⅰ：在水、以及可与水混溶的有机溶剂中依次加入还原铁粉、氯化铵和化合物D，升温回流反应至结束；分离、萃取，脱去萃取溶剂后得到粉末状中间体Ⅰ；(4)化合物E经羰基α‑位溴化反应得化合物F：将化合物E溶于有机溶剂中，冰浴条件下滴加溴素，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得到液态化合物F；(5)化合物F与硫脲环合得化合物G：依次将硫脲、化合物F加入到有机溶剂中，升温回流反应至结束；脱除有机溶剂，加碱溶液调pH为碱性，经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物G；(6)化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H：将溴化物溶于有机溶剂中，冰浴条件下，依次滴加亚硝酸叔丁酯、化合物G，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物H；(7)化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J：将化合物H溶于有机溶剂中，搅拌下加入氰化亚铜，高温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得化合物I和J的混合液；(8)化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ：将碱溶液加入到化合物I和J的混合液中，高温反应至结束；有机溶剂萃取、分液；得到的水层调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得到液态化合物‑中间体Ⅱ；(9)中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N‑酰化反应得化合物L：将中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，低温条件下滴加酰氯试剂，反应至无气泡产生时升温反应至结束，去除有机溶剂后得到化合物K；化合物K溶于有机溶剂中，加入中间体Ⅰ，控温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物L；(10)化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A：将化合物L溶于有机溶剂中，搅拌溶解后加入强碱，升温反应至结束；调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物A；