[发明专利]一种TMC-435重要中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式A所示TMC-435重要中间体的制备方法，

其特征在于：(1)化合物B在碱性条件下与硫酸二甲酯经甲基化反应得化合物C：

(2)化合物C经付克酰基化反应得化合物D：

(3)化合物D经铁粉还原为相应的氨基化合物-中间体Ⅰ：

(4)化合物E经羰基α-位溴化反应得化合物F：

(5)化合物F与硫脲环合得化合物G：

(6)化合物G经重氮化反应、亲核取代反应得化合物H：

(7)化合物H与氰化亚铜在高温条件下反应得化合物I和化合物J：

(8)化合物I和化合物J在碱性条件下水解得中间体Ⅱ：

(9)中间体Ⅱ与酰氯试剂反应得化合物K，化合物K与中间体Ⅰ经N-酰化反应得化合物L：

(10)化合物L在碱性条件下环合得目标化合物A：

。

2.根据权利要求1所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述的方法步骤为：(1)将化合物B和相转移催化剂加入到碱溶液中，搅拌下滴加硫酸二甲酯，常温反应至结束，分离后得到固体状化合物C；

(2)将化合物C溶解在无水有机溶剂中，冰浴条件下加入Lewis酸催化剂，搅拌均匀后滴加乙酰氯，滴毕控温反应至结束；经萃取、分离，得到固体状化合物D；

(3)在水、以及可与水混溶的有机溶剂中依次加入还原铁粉、氯化铵和化合物D，升温回流反应至结束；分离、萃取，脱去萃取溶剂后得到粉末状中间体Ⅰ；

(4)将化合物E溶于有机溶剂中，冰浴条件下滴加溴素，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得到液态化合物F；

(5)依次将硫脲、化合物F加入到有机溶剂中，升温回流反应至结束；脱除有机溶剂，加碱溶液调pH为碱性，经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物G；

(6)将溴化物溶于有机溶剂中，冰浴条件下，依次滴加亚硝酸叔丁酯、化合物G，控温反应至结束；经萃取、脱去萃取溶剂后得液态化合物H；

(7)将化合物H溶于有机溶剂中，搅拌下加入氰化亚铜，高温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得化合物I和J的混合液；

(8)将碱溶液加入到化合物I和J的混合液中，高温反应至结束；有机溶剂萃取、分液；得到的水层调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得到液态化合物-中间体Ⅱ；

(9)将中间体Ⅱ溶于有机溶剂中，低温条件下滴加酰氯试剂，反应至无气泡产生时升温反应至结束，去除有机溶剂后得到化合物K；化合物K溶于有机溶剂中，加入中间体Ⅰ，控温反应至结束；经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物L；

(10)将化合物L溶于有机溶剂中，搅拌溶解后加入强碱，升温反应至结束；调pH为酸性，经萃取、分离、脱去萃取溶剂后得固体状化合物A。

3.根据权利要求2所述的一种TMC-435重要中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱溶液的质量分数为5～30％；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；所述化合物B、硫酸二甲酯、碱与相转移催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0):(0.01～0.3)；

所述步骤(2)中：所述酰基化反应温度为0～40℃，反应时间为4.0～10.0小时；所述无水有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和硝基甲烷中的一种或几种；所述Lewis酸催化剂为三氯化铝、三氯化铁和无水四氯化锡中的一种或几种；所述化合物C、乙酰氯与催化剂的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(1.0～5.0)；

所述步骤(3)中：所述还原反应在回流温度下进行，反应时间为0.5～3.0小时；所述化合物D、还原铁粉与氯化铵的摩尔比为1.0:(2.3～4.0):(2.0～5.0)。