[发明专利]一种TMC-435重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其是一种TMC-435重要中间体的制备方法。

背景技术

TMC-435重要中间体，化学名：4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉，美国化学文摘登录号CAS：923289-21-8，具有式A结构式：

Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，由杨森和Medivir联合开发，用于基因-1型慢性丙型肝炎患者代偿性肝脏疾病的治疗。Simeprevir被认为通过阻断使HCV在宿主细胞内生存和复制的蛋白酶而产生作用。

2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad)获日本劳动卫生福利部批准，与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药，用于基因型-1慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者的治疗，这是Simeprevir获得的全球首个监管批准。

目前，国际文献公开的TMC-435中间体的制备方法如下：

1、中间体Ⅰ的制备：

关于中间体Ⅰ的制备方法有下列文献报道：1.1、WO2007014919、WO2007014927；1.2、CN101921269；1.3、CN102531932。

1.1、2007年公开的世界专利WO2007014919、WO2007014927提供了一条中间体Ⅰ(2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚)的合成方法：如Scheme1所示：

该路线以2-甲基-3-甲氧基苯甲酸为起始原料，在碱性条件下与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应得酰基叠氮化物，经Curtius重排得化合物(1)，化合物(1)在酸性条件下水解得化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线中用到了价格昂贵的DPPA和三氯化硼，反应条件苛刻，操作复杂，限制了该路线的应用。

1.2、公开号CN101921269A的中国专利申请提供了一条中间体Ⅰ的合成方法，如Scheme2所示：

该路线以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经重氮化反应得重氮盐，重氮基被羟基取代得化合物B，化合物B经甲基化反应得化合物C，化合物C经还原反应得氨基化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线总收率为21.5％，原料价格较贵，同样用到了价格昂贵的三氯化硼，限制了该路线的应用。

1.3、公开号CN102531932A的中国专利申请提供了一条中间体Ⅰ的合成方法，如Scheme3所示：

该路线以2-甲基-3-羟基苯甲酸为起始原料，经甲基化反应得化合物(3)，化合物(3)与氯化亚砜反应得酰氯化合物，酰氯化合物经N-酰化反应得酰胺化合物(4)，化合物(4)经Hoffman降解得氨基化合物(2)，化合物(2)经Hoesch酰化反应得中间体Ⅰ。该路线总收率49.7％，原料价格较贵，反应步骤繁琐，同样用到了价格昂贵的三氯化硼，限制了该路线的应用。

2、中间体Ⅱ的制备：

关于中间体Ⅱ的制备方法有以下列文献报道：2.1、WO2012054874、WO20090269305、WO2009098448、2011017389等；2.2、WO2012093809、WO2006002981、WO2008100423、CN101921269等。

2.1、公开号WO2012054874的专利国际申请提供了一条中间体Ⅱ的合成方法，如Scheme4所示：

该路线以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基α-位溴代反应得化合物F，化合物F与硫代草氨酸乙酯环合得化合物(5)，化合物(5)在碱性条件下水解得中间体Ⅱ。该合成路线较短，但用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯，限制了该路线的应用。

2.2、另一条中间体Ⅱ的合成方法，如Scheme5所示：

该路线以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基α-位溴代反应得化合物F，化合物F与硫脲环合得化合物G，化合物G经重氮化反应得重氮盐，再经亲核取代反应得化合物H，化合物H先经格氏试剂交换反应得到格氏试剂中间体，再经水解反应得中间体Ⅱ。该路线虽然避免了硫代草氨酸乙酯的使用，但后两步操作比较复杂，最后一步中极易生成杂质4-异丙基噻唑，因此也限制了该路线的应用。

3、中间体A的合成：