[发明专利]一种托法替尼中间体的纯化方法

摘要

本发明公开一种托法替尼中间体即（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的纯化方法，将制备化合物（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的反应液，通过在不同的PH值条件下分别萃取分离，实现目标产物分离纯化，目标产物的纯度达98%以上，收率85%～95%，同时原料回收率高，回收后的原料可继续利用。

主权项

1.一种纯化（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的方法，包括：（a）（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基胺和4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶反应在水中反应到达终点后，用有机溶剂萃取，分离出有机相，得到含有（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺的反应液，加入有机溶剂萃取，分离出有机相，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、1,4‑二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和异丙醚；（b）用盐酸或硫酸的水溶液调节有机相的pH至3.0～1.0，萃取，分离出水相；（c）用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的碱的水溶液调节步骤b)水相的pH至6.0～7.0，用选自乙酸乙酯、1,4‑二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚和异丙醚的有机溶剂萃取，分离有机相，实现（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺与（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基胺盐的分离，获得的有机相减压浓缩至干得到高纯度产物（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑胺； (d) 步骤（c）分离有机相后的水相继续用碱的水溶液调节pH至8.5～13.0，用选自乙酸乙酯、1,4‑二氧六环、甲苯和二氯甲烷的有机溶剂萃取回收原料（3R,4R）‑(1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基胺，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。