[发明专利]可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物

摘要

本发明公开了式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A、环C和X如本文所定义，为TrkA激酶的抑制剂并可用于治疗可用TrkA激酶抑制剂进行治疗的疾病，诸如疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合症、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。

主权项

1.一种具有式I‑2的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：X为O；环A为式A‑1或A‑2Y为H、卤素、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、氨基羰基或(1‑4C烷氧基)羰基；Ra、Rb和Rc独立地选自H和卤素；B为NR1、O、键、CRdRe、S或SO2；D为NR1、O、键、CRfRg、S或SO2；E为键或CRhRi；F为CRjRk；条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；G为CRmRn；K为NR1；R1为任选地被一至五个氟取代的(1‑6C)烷基、任选地被一至五个氟取代的(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷基，或(1‑6C)烷基C(＝O)‑；Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、任选地被一至五个氟取代的(1‑6C)烷基、任选地被一至五个氟取代的(3‑6C)环烷基、任选地被一至五个氟取代的(1‑6C)烷氧基或任选地被一至五个氟取代的(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷氧基，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3‑6C)环烷基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，并且其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子则两者均不为OH；Rm为H或任选地被1‑5个氟取代的(1‑3C)烷基，并且Rn为H或任选地被1‑5个氟取代的(1‑3C)烷基，或Rm和Rn一起形成氧代基团；Rp为H；环C为式C‑1R3为Ar2；Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1‑6C)烷基的基团取代的苯基；R4为OH、(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、羟基(1‑6C)烷氧基、氨基(2‑6C)烷氧基、hetCyc2(1‑6C)烷氧基、(1‑4C烷氧基)(1‑6C)烷氧基、hetAr4、氨基羰基、hetAr5或hetCyc4‑O‑；hetCyc2为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1‑2个独立地选自(1‑6C)烷基、(1‑4C烷基羧基)(1‑6C)烷基和(1‑6C)酰基的基团取代的4‑6元杂环；hetAr4为具有1‑3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基、卤素和(1‑6C)烷氧基的取代基取代的5‑6元杂芳基环；hetAr5为选自以下结构的基团：其中Rz为(3‑4C)环烷基或(1‑3C)烷基，所述(3‑4C)环烷基或(1‑3C)烷基任选地被1‑3个氟取代，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1‑3个氟取代的(1‑3C)烷基的基团进一步取代；hetCyc4为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的7‑8元桥接杂环；和R5为(1‑6C)烷基、卤素或氨基羰基；或R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5‑6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环。