[发明专利]新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸衍生物及其用作GPR40 受体激动剂的用途

摘要

本发明涉及通式I化合物，其中基团R¹、R²及m如权利要求第1项中所定义，所述化合物具有有价值的药理性质，特别是结合至GPR40受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗及预防可受此受体影响的疾病，例如代谢疾病，特别是II型糖尿病。

主权项

式I化合物，其中R¹选自下组：苯基环、四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N‑、‑NH‑、‑O‑及‑S‑的杂原子的5或6元杂芳环；其中任选第二环稠合至该苯基或杂芳环，其中该第二环为5或6元部分不饱和或芳香环且可含有1、2或3个彼此独立地选自＝N‑、‑NH‑、‑O‑及‑S‑的杂原子，条件是仅至多两个杂原子为O及S且不形成O‑O、S‑S及S‑O键，且其中在该第二环中，独立于杂原子的存在，1或2个CH₂基团可由‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，且其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环经一个基团R³取代；且其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环各任选另外经1至4个独立地选自R⁴的基团取代；且其中在该杂芳环和/或该第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子由R^N或R³替代；R²选自由以下组成的组R²‑G1：F、Cl、Br、I、C_1‑4‑烷基、C_3‑6‑环烷基、NC‑、H₂N‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑C(＝O)‑、HO‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基氧基及C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂‑，其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代，且其中若m为2或3，则多个R²可相同或不同；R³选自下组：C_1‑6‑烷基、C_2‑6‑烯基、C_2‑6‑炔基、C_3‑6‑环烷基‑、C_1‑4‑烷基‑NH‑、(C_1‑4‑烷基)₂N‑、C_1‑6‑烷基‑O‑、C_3‑6‑环烷基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑S‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)‑及C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂，其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R⁵的基团取代且任选经一或多个F原子取代；或选自C_1‑4‑烷基‑C(＝O)‑、杂环基‑C(＝O)‑、HNR^N‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑C(＝O)‑、C_3‑6‑环烷基‑NR^N‑C(＝O)‑、杂环基‑NR^N‑C(＝O)‑、苯基‑NR^N‑C(＝O)‑、杂芳基‑NR^N‑C(＝O)‑、HO₂C‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C(＝O)‑、C_3‑6‑环烷基‑O‑C(＝O)‑、杂环基‑O‑C(＝O)‑、‑NHR^N、C_1‑4‑烷基‑C(＝O)NR^N‑、C_3‑6‑环烷基‑C(＝O)NR^N‑、杂环基‑C(＝O)NR^N‑、苯基‑C(＝O)NR^N‑、杂芳基‑C(＝O)NR^N‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂NR^N‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)₂NR^N‑、杂环基‑S(＝O)₂NR^N‑、苯基‑S(＝O)₂NR^N‑、杂芳基‑S(＝O)₂NR^N‑、杂环基‑O‑、苯基‑O‑、杂芳基‑O‑、C_3‑6‑环烷基‑S‑、杂环基‑S‑、苯基‑S‑、杂芳基‑S‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)‑、杂环基‑S(＝O)‑、苯基‑S(＝O)‑、杂芳基‑S(＝O)‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)₂‑、杂环基‑S(＝O)₂‑、苯基‑S(＝O)₂‑、杂芳基‑S(＝O)₂‑、HNR^N‑S(＝O)₂‑、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑S(＝O)₂‑、杂环基、苯基及杂芳基，其中所述基团中的各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个独立地选自R⁵的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且其中各苯基及杂芳基任选经1至5个独立地选自R⁶的取代基取代；其中杂环基选自环丁基，其中1个CH₂基团由‑NH‑或‑O‑替代，饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中1个CH₂基团由‑C(＝O)‑、‑NH‑、‑O‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中1个CH₂基团由‑NH‑或‑O‑替代，第二个CH₂基团由‑NH‑、‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；及饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中2个CH₂基团由‑NH‑替代或1个CH₂基团由‑NH‑替代且另一个由‑O‑替代，且第三个CH₂基团由‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；其中杂芳基选自四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N‑、‑NH‑、‑O‑及‑S‑的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有‑HC＝N‑单元的杂芳香族基团中，该基团任选由‑NH‑C(＝O)‑替代；其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NR^N或NR⁵替代；条件是R³总体不可为C_1‑4‑烷基‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C_1‑4‑烷基、HO‑C_1‑4‑烷基、C_3‑4‑烯基、C_3‑4‑炔基、H₂N‑、C_1‑4‑烷基‑NH‑、(C_1‑4‑烷基)₂N‑、C_1‑4‑烷基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑S‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)‑及C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂‑；R⁴选自下组：F、Cl、Br、I、CN、‑OH、C_1‑4‑烷基、C_3‑6‑环烷基、HO‑C_1‑4‑烷基、C_1‑4‑烷基‑O‑C_1‑4‑烷基、‑NR^NH、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑、C_1‑4‑烷基‑O‑、C_3‑6‑环烷基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C_1‑4‑烷基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑S‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)‑及C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂‑，其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；R⁵选自下组：Cl、Br、I、C_1‑4‑烷基‑、CN、C_3‑6‑环烷基‑、杂环基‑C(＝O)‑、H₂N‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑C(＝O)‑、C_3‑6‑环烷基‑NR^N‑C(＝O)‑、杂环基‑NR^N‑C(＝O)‑、苯基‑NR^N‑C(＝O)‑、杂芳基‑NR^N‑C(＝O)‑、HO‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C(＝O)‑、‑NHR^N、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑、C_1‑4‑烷基‑C(＝O)NR^N‑、C_3‑6‑环烷基‑C(＝O)NR^N‑、杂环基‑C(＝O)NR^N‑、苯基‑C(＝O)NR^N‑、杂芳基‑C(＝O)NR^N‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂NR^N‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)₂NR^N‑、杂环基‑S(＝O)₂NR^N‑、苯基‑S(＝O)₂NR^N‑、杂芳基‑S(＝O)₂NR^N‑、‑OH、C_1‑4‑烷基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C_1‑4‑烷基‑O‑、C_3‑6‑环烷基‑O‑、杂环基‑O‑、苯基‑O‑、杂芳基‑O‑、C_1‑4‑烷基‑S‑、C_3‑6‑环烷基‑S‑、杂环基‑S‑、苯基‑S‑、杂芳基‑S‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)‑、杂环基‑S(＝O)‑、苯基‑S(＝O)‑、杂芳基‑S(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂‑、C_3‑6‑环烷基‑S(＝O)₂‑、杂环基‑S(＝O)₂‑、苯基‑S(＝O)₂‑、杂芳基‑S(＝O)₂‑、H₂N‑S(＝O)₂‑、C_1‑4‑烷基‑NR^N‑S(＝O)₂‑、杂环基、苯基及杂芳基，其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经一或多个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H₃C‑、HO‑、H₃C‑O‑及‑CN的基团取代；其中杂环基选自环丁基，其中1个CH₂基团由‑NR^N‑或‑O‑替代，饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中1个CH₂基团由‑C(＝O)‑、‑NR^N‑、‑O‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中1个CH₂基团由‑NR^N‑或‑O‑替代，第二个CH₂基团由‑NR^N‑、‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；及饱和或部分不饱和C_5‑7‑环烷基，其中2个CH₂基团由‑NR^N‑替代或1个CH₂基团由‑NR^N‑替代且另一个由‑O‑替代，且第三个CH₂基团由‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)₂‑替代，和/或1个CH基团由N替代；且其中杂芳基选自四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N‑、‑NH‑、‑O‑及‑S‑的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有‑HC＝N‑单元的杂芳香族基团中，该基团任选由‑NR^N‑C(＝O)‑替代，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各由NR^N替代，且各杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、‑CH₃、‑CN及‑O‑CH₃的取代基取代；R⁶选自下组：F、Cl、Br、I、CN、C_1‑4‑烷基、C_3‑6‑环烷基‑、HO‑C_1‑4‑烷基‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C_1‑4‑烷基‑、R^NHN‑、C_1‑4‑烷基‑O‑、‑S(＝O)‑C_1‑4‑烷基及S(＝O)₂‑C_1‑4‑烷基，其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；且R^N彼此独立地选自下组：H、C_1‑4‑烷基、C_1‑4‑烷基‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑NH‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑N(C_1‑4‑烷基)‑C(＝O)‑、C_1‑4‑烷基‑O‑C(＝O)‑及C_1‑4‑烷基‑S(＝O)₂‑；及m为0、1、2或3；其中在上文所述的任何定义中且若无另外指明，则任何烷基基团或子基团可为直链或支链，或其盐。