[发明专利]苯并[1,3]二氧杂环己烯衍生物和它们作为LPAR5 拮抗剂的应用

摘要

本发明涉及式I化合物，其中残基A、R¹至R⁵、Z¹和Z²具有权利要求指明的含义。式I化合物是用于治疗不同的机能障碍、例如心血管病症样血栓栓塞病或再狭窄的有价值的药理活性化合物。本发明的化合物为血小板LPA受体LPAR5(GPR92)的有效拮抗剂且通常可应用于以下病症：在所述病症中存在血小板LPA受体LPAR5、肥大细胞LPA受体LPAR5或小胶质细胞LPA受体LPAR5的不期望的激活或者为了治愈或预防所述病症意图抑制血小板、肥大细胞或小胶质细胞LPA受体LPAR5。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途具体是作为药物中活性成分的用途，以及包含它们的药物组合物。

主权项

式I化合物，其中A选自R¹¹‑O‑C(O)‑、R¹²‑N(R¹³)‑C(O)‑和Het¹；R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地选自氢、卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、Ar‑(C₁‑C₄)‑烷基‑、Ar、Het²、(C₁‑C₄)‑烷基‑C(O)‑、Ar‑C(O)‑、氰基、R¹⁴‑N(R¹⁵)‑C(O)‑、Het³‑C(O)‑、羟基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑、Ar‑O‑、Ar‑(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑S(O)_n‑、Ar‑S(O)_n‑、R¹¹‑N(R¹²)‑S(O)₂‑、Het³‑S(O)₂‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑NH‑、二((C₁‑C₄)‑烷基)N‑、Ar‑NH‑和Ar‑N((C₁‑C₄)‑烷基)‑,且R¹和R²、或R²和R³、或R³和R⁴，与携带它们的碳原子一起，可形成选自苯和5元至7元环烷烃的碳环，其中苯环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、氰基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑和(C₁‑C₄)‑烷基‑S(O)_n‑的取代基取代，且环烷烃环为未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代；R⁵选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵彼此独立地选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；基团Z¹和Z²中一个为(C₃‑C₈)‑环烷基而另一个选自氢、(C₁‑C₈)‑烷基、(C₃‑C₈)‑环烷基和苯基，其中所有的环烷基基团彼此独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑的取代基取代，且苯基基团未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、氰基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑和(C₁‑C₄)‑烷基‑S(O)_n‑的取代基取代；Ar为苯基或包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的芳族5元或6元单环杂环，它们都未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、氰基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑和(C₁‑C₄)‑烷基‑S(O)_n‑的取代基取代；Het¹为包含一个至四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子的部分不饱和的或芳族的5元或6元单环杂环，其通过环碳原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自(C₁‑C₄)‑烷基、羟基和氧代的取代基取代；Het²为包含一个或两个相同不同的选自N、O至S的环杂原子的饱和4元至7元单环杂环，其通过环碳原子或环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代；Het³为饱和4元至7元单环杂环，其包含环氮原子、零个或一个选自N、O和S的另外环杂原子，其中Het³通过环氮原子键合，且其未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代；n选自数0、1和2；其中所有烷基基团未被取代或被一个或多个氟取代基取代；以其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体的混合物形式，或其可药用盐；条件是式I化合物不是6‑氯‑4‑环己基‑4‑苯基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸、6‑氯‑4‑环己基‑4‑苯基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸甲基酯或6‑氯‑4,4‑双环己基‑4H‑苯并[1,3]二氧杂环己烯‑2‑羧酸。