[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物有效
| 申请号： | 201310658599.3 | 申请日： | 2013-12-06 |
| 公开（公告）号： | CN103848814A | 公开（公告）日： | 2014-06-11 |
| 发明（设计）人： | 罗浩贤;王爱臣 | 申请（专利权）人： | 山东亨利医药科技有限责任公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12;C07D209/34;C07D403/12;C07D413/12;C07D409/12;C07D405/12;C07D401/14;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/497;A61P35/00;A61P11/00;A61P1 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250101 山东省济*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： |
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如说明书中所定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病中的应用。 |
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| 搜索关键词： | 作为 酪氨酸 激酶 抑制剂 取代 吲哚 衍生物 | ||
【主权项】：
1.通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体： ![]()
其中， X表示氧原子或硫原子； R1表示氢原子或前药基； R2、R4和R5分别独立的表示氢原子，羟基，氨基，卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基； R3表示氢原子，羧基，未被取代或被1-3个Q1取代的-OC(O)-、C1-6烷基-SC(O)-、3-14元环烷基氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基，6-14元芳基氧羰基或6-14元芳基(C1-3烷基)氧羰基， Q1表示卤素原子、羟基、氨基、6-14元芳基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基； R6表示氢原子，未被取代或被1-3个Q2取代的C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、7-12元桥环基C0-3烷基，7-12元螺环C0-3烷基或3-14元杂环基C0-3烷基， Q2表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3 烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3 烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基、6-14元芳基C1-3烷基磺酰基氨基； R7表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基； 环A和环B分别独立的表示3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基，所述3-14元环烷基，6-14元芳基，7-12元桥环基，7-12元螺环或3-14元杂环基上的碳原子可以被C(O)替换； R8表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3 烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺酰基氨基，氨基甲酰基，C1-3烷基氨基甲酰基，二(C1-3烷基)氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺酰基或二(C1-3烷基)氨磺酰基； Ra表示氢原子，未被取代或被1-3个Q3取代的C1-3烷基、3-14元环烷基或3-14元杂环基， Rb和Rd分别独立的表示氢原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基或苯胺基； Rc表示氢原子，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯胺基，N-(C1-3烷基)苯胺基，苄胺基，N-(C1-3烷基)苄胺基，苯基或3-8元单杂环基，所述3-8元单杂环基上的碳原子可以被C(O)替换， 所述的C1-3烷基、3-8元单杂环基可以被1-3个Q3取代； Q3表示卤素原子、羟基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲酰基、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基； n表示0，1或2，当n表示2时，R8表示的取代基可以相同也可以不同； n1表示0或1； n2表示0或1； n3表示0或1； n4表示0，1或2。
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- 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种钾盐中间体及其制备方法和应用和一种艾司奥美拉唑钠的制备新方法。所述艾司奥美拉唑钠的制备是将所述钾盐中间体用纯化水溶解后，加入甲苯后用亚硫酸氢钠溶液萃取至甲苯层，再向甲苯层中加入氢氧化钠溶液再萃取至水层，水层控温蒸馏并用甲醇和乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得高纯度艾司奥美拉唑钠产品。所述钾盐中间体为S‑5‑甲氧基‑2‑{[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)甲基]亚磺酰基}‑1H‑苯并咪哇钾。所制备的艾司奥美拉唑钠纯度高达99.97％，杂质“砜”低至0.03％以下，制备方法过程几乎无废气和固废产生，废水量小，成本低廉易于产业化，产品质量领先国外原研和国内其他现有市场产品。
- 一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法-201610687842.8
- 倪晟;周英雷;陈鸿翔;林立波;姜维斌;赵航;姜建胜;许建明;楼小丽;周亮 - 杭州和泽医药科技有限公司
- 2016-08-19 - 2019-09-13 - C07D401/12
- 本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，包括如下步骤：将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将(+)‑(S)‑4‑{4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为‑20~20℃，搅拌速度为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯汀，本专利获得的产品颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合工业化生产。
- 作为MALT1抑制剂的吡唑衍生物-201780079706.3
- T.鲁;B.D.艾利森;J.K.巴尔贝;P.J.康诺利;M.D.卡明斯;G.狄尔斯;J.P.爱德华兹;K.D.克罗伊特;U.菲利帕;F.沈;J.W.J.F.图林;T.吴;D.J-C.贝特洛 - 詹森药业有限公司
- 2017-12-20 - 2019-09-06 - C07D401/12
- 本发明公开了用于治疗受所述MALT1调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物可由式(I)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R5、G1和G2在本文中有所定义。
- 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途-201580013620.1
- 吴永谦 - 北京澳合药物研究院有限公司
- 2015-04-20 - 2019-09-06 - C07D401/12
- 本发明涉及通式(Ⅰ)所示的可用作酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物以及其立体异构体，其中R1、R2、R3、Z1、Z2、A、B、C、X、Y如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和试剂盒，以及这些化合物的用途。例如，本发明的化合物可以用作酪氨酸激酶抑制剂，或用于降低或抑制细胞中EGFR或其突变体(例如包含T790M突变的EGFR突变体)的活性，或用于治疗和/或预防与EGFR过度活性相关的疾病(例如癌症)，特别是具有由EGFR突变(例如EGFR的T790M突变)引起的耐药性的疾病(例如癌症)。
- (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1;4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法-201610162333.3
- 于瑞同;毛成龙;姚松芝 - 山东诚创医药技术开发有限公司
- 2016-03-21 - 2019-09-03 - C07D401/12
- 本发明公开了(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品。本发明显著提高产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.85％以上，单杂均小于0.1％。本发明也便于产品的规模化生产，操作方便，成本较低。
- 专利分类
