[发明专利]阿托西班的中间体的合成与应用

摘要

本发明公开了一种阿托西班关键中间体的液相合成方法，即H‑Ile‑Thr（Bzl）‑Asn‑Cys（Bzl）‑Pro‑OH的制备方法。采用此液相接肽合成方法，反应易监测，较固相合成法成本低，更适合大规模工业化生产。主要合成步骤：采用BSA保护脯氨酸，通过N‑羟基琥珀酰亚胺酯法在脯氨酸N端逐个连接S‑苄基半胱氨酸、天冬酰胺、苄基保护的苏氨酸和异亮氨酸，得到五肽中间体。

主权项

1.阿托西班五肽中间体的液相合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a.以脯氨酸为原料，使用BSA保护其羧基,再与N端保护的S‑苄基半胱氨酸的活性酯连接,制得N‑叔丁氧羰酰基‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸,再于酸性条件下脱去N端保护基得到S‑苄基半胱酰氨‑脯氨酸；b.以S‑苄基半胱酰氨‑脯氨酸为原料，使用BSA保护脯氨酰的羧基部分，再与N端保护的天冬酰胺的活性酯连接，制得N‑叔丁氧羰酰基‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸，再于酸性条件下脱去N端保护基得到天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸；c.以天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸为原料，使用BSA保护脯氨酰的羧基部分，再与N端保护的O‑苄基苏氨酸的活性酯连接，制得N‑叔丁氧羰酰基‑O‑苄基‑苏氨酰‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸，再于酸性条件下脱去N端保护基得到O‑苄基‑苏氨酰‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸；d.以O‑苄基‑苏氨酰‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸为原料，使用BSA保护脯氨酰的羧基部分，再与N端保护的异亮氨酸的活性酯连接，制得N‑叔丁氧羰酰基‑异亮氨酰‑O‑苄基‑苏氨酰‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸，再于酸性条件下脱去N端保护基得到异亮氨酰‑O‑苄基‑苏氨酰‑天冬酰胺‑S‑苄基半胱氨酰‑脯氨酸，即H‑Ile‑Thr（Bzl）‑Asn‑Cys（Bzl）‑Pro‑OH，其结构（Ⅰ）如下e.具体合成路线如下：其中R1=Boc、Cbz、Trt、MzR2=OSu、ONb、OBt、OOBt、OAt。