[发明专利]一种制备奈西立肽的方法

摘要

本发明涉及一种制备奈西立肽的方法，其操作简单、成本低、制备周期短和/或总收率高（＞25%），有利于大规模生产。所述制备奈西立肽的方法包括：制备5个片段，将所述片段依次偶联得到线型奈西立肽，然后经氧化得到奈西立肽，所述方法任选地包括纯化奈西立肽的步骤。

主权项

一种制备奈西立肽的方法，包括以下步骤： 1)制备5个片段： 片段1，即序列(26‑32)，H‑Leu‑Gly‑Cys(Trt)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑His(Trt)‑载体树脂， 片段2，即序列(19‑25)，Fmoc‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Gly‑OH， 片段3，即序列(13‑18)，Fmoc‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Met‑Asp(tBu)‑Arg(Pbf)‑Ile‑OH， 片段4，即序列(8‑12)，Fmoc‑Ser(tBu)‑Gly‑Cys(Trt)‑Phe‑Gly‑OH，和 片段5，即序列(1‑7)，Fmoc‑Ser(tBu)‑Pro‑Lys(Boc)‑Met‑Val‑Gln(Trt)‑Gly‑OH； 2)将片段2和片段1偶联得到肽树脂I，即Fmoc‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Gly‑Leu‑Gly‑Cys(Trt)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑His(Trt)‑载体树脂； 3)将片段3和肽树脂I偶联得到肽树脂II，即Fmoc‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Met‑Asp(tBu)‑Arg(Pbf)‑Ile‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Gly‑Leu‑Gly‑Cys(Trt)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑His(Trt)‑载体树脂； 4)将片段4和肽树脂II偶联得到肽树脂III，即Fmoc‑Ser(tBu)‑Gly‑Cys(Trt)‑Phe‑Gly‑OH‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Met‑Asp(tBu)‑Arg(Pbf)‑Ile‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Gly‑Leu‑Gly‑Cys(Trt)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑His(Trt)‑载体树脂； 5)将片段5和肽树脂III偶联得到肽树脂IV，即H‑Ser(tBu)‑Pro‑Lys(Boc)‑Met‑Val‑Gln(Trt)‑Gly‑OH‑Ser(tBu)‑Gly‑Cys(Trt)‑Phe‑Gly‑OH‑Arg(Pbf)‑Lys(Boc)‑Met‑Asp(tBu)‑Arg(Pbf)‑Ile‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Ser(tBu)‑Gly‑Leu‑Gly‑Cys(Trt)‑Lys(Boc)‑Val‑Leu‑Arg(Pbf)‑Arg(Pbf)‑His(Trt)‑载体树脂； 6)将肽树脂IV裂解得到线型奈西立肽；和 7)将线型奈西立肽氧化得到奈西立肽， 其中Fmoc为9‑芴甲氧羰基，与氨基相连或与羧基所连的碳原子上的氮原子相连。