[发明专利]用作突变IDH抑制剂的3‑嘧啶‑4‑基‑噁唑烷‑2‑酮化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1‑R6如本文中定义。本发明还涉及含有式(I)化合物的组合物和该化合物在抑制具有新变体活性的突变IDH蛋白质中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。

主权项

化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：上述1‑169的化合物的化学名称相应地如下：和170：(4S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮171和172：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(3‑氟苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3‑氟苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮173和174：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(联苯‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(联苯‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮175和176：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(4‑氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮177和178：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(3,4‑二氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3,4‑二氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮179和180：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(3‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮181和182：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(1H‑吡咯‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮183和184：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(3,4‑二甲氧基苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3,4‑二甲氧基苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮185和186：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((R)‑1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮187和188：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((R)‑1‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮189和190：(R)‑3‑(2‑((R)‑1‑(联苯‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮和(R)‑3‑(2‑((S)‑1‑(联苯‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮191和192：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烯‑6‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(2,3‑二氢苯并[b][1,4]二噁烯‑6‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮193和194：(R)‑3‑(2‑((R)‑1‑(3,4‑二氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮和(R)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3,4‑二氯苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮195和196：(S)‑4‑甲基‑4‑苯基‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑甲基‑4‑苯基‑3‑(2‑((R)‑1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮197和198：(S)‑4,4‑二甲基‑3‑(2‑(1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(R)‑4,4‑二甲基‑3‑(2‑(1‑(4‑(哌啶‑1‑基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮199和200：(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(4‑氟苯基)‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮201和202：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((R)‑1‑(1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮203和204：(S)‑4‑(4‑甲氧基苯基)‑5,5‑二甲基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(R)‑4‑(4‑甲氧基苯基)‑5,5‑二甲基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮205：(S)‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑((3,3‑二甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮206：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑(哌嗪‑1‑基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮207：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮208：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮209：N‑(4‑((S)‑1‑(4‑((S)‑4‑异丙基‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)嘧啶‑2‑基氨基)乙基)苯基)环己烷甲酰胺210：(4S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((1S)‑1‑(4‑((5‑甲基六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑2(1H)‑基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮211：3‑(2‑(1‑(3‑(4‑氯苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮212：(S)‑1‑(5‑氟‑2‑(1‑(4‑苯氧基苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑3‑氧杂‑1‑氮杂螺[4.4]壬烷‑2‑酮和上述213‑312的化合物的相应化学名称如下：和上述313‑458化合物的相应化学名称如下：和459：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(羟基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮460：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3‑氟‑4‑(羟基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮461：(4R)‑5,5‑二甲基‑4‑苯基‑3‑(2‑(2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮462&463：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((R)‑2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑2,2,2‑三氟‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮464a&464b：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(5‑(4‑氟‑3‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑(2‑((R)‑1‑(5‑(4‑氟‑3‑甲基苯基)嘧啶‑2‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮465：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(4‑氟苯基磺酰基)哌啶‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮466：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(4‑氟苯甲酰基)哌啶‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮467：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)哌啶‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮468：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(吗啉‑4‑羰基)哌啶‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮469：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(1‑(环己烷羰基)哌啶‑4‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮470：N‑(4‑((S)‑1‑((4‑((S)‑4‑异丙基‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺471：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(5‑苯基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮472：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(5‑(甲基磺酰基)‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮473&474：(4S)‑3‑(2‑(((R)‑1‑氘‑1‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和(4S)‑3‑(2‑(((S)‑1‑氘‑1‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮475：(S)‑4‑异丙基‑3‑{2‑[(3‑对甲苯基‑[1,2,4]噁二唑‑5‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑噁唑烷‑2‑酮476：(S)‑4‑异丙基‑3‑[2‑((S)‑1‑哌啶‑4‑基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑噁唑烷‑2‑酮477：(S)‑3‑{2‑[(S)‑1‑(1‑环丁基‑哌啶‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑4‑异丙基‑噁唑烷‑2‑酮478：(S)‑4‑异丙基‑3‑{2‑[(S)‑1‑(1‑异丙基‑哌啶‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑噁唑烷‑2‑酮479：481&482：(S)‑3‑{2‑[(S)‑1‑(1‑苄基‑1H‑[1,2,3]三唑‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑4‑异丙基‑噁唑烷‑2‑酮和(S)‑3‑{2‑[(R)‑1‑(1‑苄基‑1H‑[1,2,3]三唑‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑4‑异丙基‑噁唑烷‑2‑酮483&484：(S)‑4‑异丙基‑3‑{2‑[(S)‑1‑(1‑苯基‑1H‑[1,2,3]三唑‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑噁唑烷‑2‑酮和(S)‑4‑异丙基‑3‑{2‑[(R)‑1‑(1‑苯基‑1H‑[1,2,3]三唑‑4‑基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑噁唑烷‑2‑酮485：(S)‑3‑(5‑氟‑2‑(1‑(2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑5,5‑二甲基噁唑烷‑2‑酮和上文486‑507化合物的相应化学名称如下：和508：(S)‑3‑(6‑氯‑2‑(1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基噁唑烷‑2‑酮和上文509‑513化合物的相应化学名称如下：和514：(S)‑3‑(2‑(1‑(3‑(4‑氯苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)乙基氨基)‑6‑羟基嘧啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基噁唑烷‑2‑酮515：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(2‑氟‑4‑(1‑甲基环丙基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和上文516‑546化合物的相应化学名称如下：和547：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮548：(4S)‑3‑(2‑((1S)‑1‑(4‑(3,8‑二氮杂双环[4.2.0]辛烷‑3‑基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮549：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((4‑氨基哌啶‑1‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮550：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((4‑羟基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮552：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((3,3‑二氟哌啶‑1‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮553：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮554：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑4‑基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮555：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((3,3,4,4‑四氟吡咯烷‑1‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮556：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(4‑((4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮557：(S)‑3‑(6‑氟‑2‑(((S)‑1‑苯基乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮558：(S)‑5,5‑二甲基‑4‑苯基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮559：(R)‑3‑(2‑(((S)‑1‑环丙基乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮和上文560‑562化合物的相应化学名称如下：和563：(S)‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑异丁氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮和上文564‑565化合物的相应化学名称如下：和566：((S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(2,3‑二氟苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮567：(S)‑3‑(2‑(1‑(2,3‑二氟苯基)乙基氨基)‑5‑氟嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮568：2‑氟‑N‑(反式‑4‑羟基环己基)‑4‑((S)‑1‑(4‑((S)‑4‑异丙基‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)嘧啶‑2‑基氨基)乙基)苯甲酰胺569：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(6‑(4‑氟苯氧基)吡啶‑3‑基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮570：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑(3‑氟‑4‑(哌啶‑1‑羰基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮571：(S)‑3‑(5‑氟‑2‑((S)‑1‑(3‑氟‑4‑(哌啶‑1‑羰基)苯基)乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑4‑异丙基噁唑烷‑2‑酮572：N‑环己基‑2‑氟‑4‑((S)‑1‑(5‑氟‑4‑((S)‑4‑异丙基‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)嘧啶‑2‑基氨基)乙基)苯甲酰胺573：N‑环己基‑2‑氟‑4‑((S)‑1‑(4‑((S)‑4‑异丙基‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)嘧啶‑2‑基氨基)乙基)苯甲酰胺574：(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑(((S)‑1‑(4‑(嘧啶‑5‑基氧基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮575：4‑苯基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑1,8‑二氧杂‑3‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑酮576&577：(S)‑4‑苯基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑1,8‑二氧杂‑3‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑酮和(R)‑4‑苯基‑3‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑1,8‑二氧杂‑3‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑酮578和579：(R)‑8‑苯基‑7‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二氧杂‑7‑氮杂螺[3.4]辛烷‑6‑酮，和(S)‑8‑苯基‑7‑(2‑((S)‑1‑苯基乙基氨基)嘧啶‑4‑基)‑2,5‑二氧杂‑7‑氮杂螺[3.4]辛烷‑6‑酮和上述580‑582化合物的相应化学名称如下：583&584(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((R)‑1,1,1‑三氟丙烷‑2‑基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮(S)‑4‑异丙基‑3‑(2‑((S)‑1,1,1‑三氟丙烷‑2‑基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮585：(4S)‑4‑苯基‑3‑(2‑(1,1,1‑三氟丙烷‑2‑基氨基)嘧啶‑4‑基)噁唑烷‑2‑酮586：(S)‑3‑(2‑((S)‑1‑环丙基乙基氨基)‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑4‑苯基噁唑烷‑2‑酮上文587‑589化合物的相应化学名称如下：和上文590‑604化合物的相应化学名称如下：