[发明专利]作为因子XIA抑制剂的新的大环

摘要

本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量皆如本申请所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和使用其治疗血栓栓塞和/或炎性障碍的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，所述式(I)化合物为：其中：环A选自芳基和5元至6元杂环，所述杂环包含碳原子和1至4个选自N、NH、N(C1_-4烷基)、S(O)_p和O的杂原子，其中所述芳基和杂环任选被R¹取代；环B为5元至6元杂环，所述杂环包含：碳原子和1至4个选自N、NH、S(O)_p和O的杂原子，其中所述杂环任选被R¹⁰取代；环C为4元至5元杂环，所述杂环包含：碳原子和1至4个选自N、NR⁹、S(O)_p和O的杂原子，其中所述杂环任选被R²取代；X¹选自C_1-4亚烷基和C_2-4亚烯基；所述亚烷基和亚烯基的一个或多个碳原子可任选被O、S(O)_p、NH和N(C1_-4烷基)替代；R¹在每次出现时独立地选自H、卤素、NO₂、C_1-6烷基、OH、OMe和CN；R²选自H、=O、OH、NH₂、CF₃、卤素和任选被OH取代的C_1-4烷基；R³选自H和C_1-4烷基；或者，R²和R³连同它们直接或间接连接的原子一起形成环，其中所述环任选被=O取代；R⁴选自H、C_1-4烷基、羟基和C_3-6环烷基；R⁵选自H和C_1-4烷基；R⁶选自H、卤素、C(O)OH和C(O)O(C_1-4烷基)；R⁷选自H、C_1-4烷基和CF₃；或者，R⁶连同R⁷一起为=O；R⁸在每次出现时独立地选自H、卤素、NHC(O)O-C_1-4烷基、CN、OH、O-C_1-4烷基；CF₃、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂(C_1-4烷基)、-(CH₂)₂CO₂(C_1-4烷基)、NH₂、-CH₂NH₂、-NHCO(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)_1-2O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)_1-3O(C_1-4烷基)、NHCO₂CH₂CH(C_1-4烷基)O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)_1-2OH、-NHCO₂CH₂CO₂H、-CH₂NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHC(O)NH(C_1-4烷基)、-NHC(O)N(C_1-4烷基)₂、NHC(O)NH(C_1-4烷基)N[5元至6元杂环)]、-NHSO₂(C_1-4烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)₂和-CH₂CONH₂；R⁹选自H和C_1-4烷基；R¹⁰在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、=O、OH、NH₂、C_3-6环烷基、C_1-4烷氧基、CF₃、CH₂OH、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)和CONH；以及p在每次出现时独立地选自0、1和2；条件为不包括以下化合物：