[发明专利]贝前列素的生产方法

摘要

本发明描述了一种用于制备合成的苯并前列环素类似物化合物的单一的同分异构体、尤其是贝前列素的具有药理活性的314d同分异构体的改进方法。与现有技术相比，所述方法是立体选择性的且比已知的用于制备这些化合物的方法需要更少的步骤。

主权项

1.一种用于制备下列结构式I）的化合物的方法：其中，R¹表示阳离子、H或C_1-12烷基；R²和R³分别表示H或羟基保护基；R⁴表示H或C_1-3烷基；和R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括以下步骤：1）对下列结构式II）的化合物与下列结构式III）的化合物进行环化加成反应，以形成下列结构式IV）的化合物：其中，R^2a和R⁶独立地表示羟基保护基，其中，R⁷表示C_1-6烷氧基或C_1-12烷基-COOR⁹，其中，R⁹表示C_1-3烷基，且R⁸表示卤化物基团或H，其中，R^2a、R⁶、R⁷和R⁸分别如上限定；2）使结构式IV）的环二烯芳构化以形成下列结构式V）的芳香族产物：3）使结构式V）的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，产生下列结构式VI）的化合物：4）使末端炔与N₂CH₂CO₂R^1a连接，其中，R^1a表示C_1-12烷基，然后所述炔氢化成其对应的烷烃以形成下列结构式VII）的化合物：5）选择性地使伯羟基保护基去保护，然后将所述伯羟基氧化成相对应的醛，然后与下列结构式VIII）的侧链偶联，以形成下列结构式IX）的化合物：其中，R⁴和R⁵分别如上限定，6）还原酮、将任何剩余的羟基保护基去保护、以及可选地将R^1a转化成阳离子或H以形成下列结构式I）的化合物：