[发明专利]贝前列素的生产方法

权利要求书

1.一种用于制备下列结构式I）的化合物的方法：

其中，R¹表示阳离子、H或C_1-12烷基；

R²和R³分别表示H或羟基保护基；

R⁴表示H或C_1-3烷基；和

R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括以下步骤：

1）对下列结构式II）的化合物与下列结构式III）的化合物进行环化加成反应，以形成下列结构式IV）的化合物：

其中，R^2a和R⁶独立地表示羟基保护基，

其中，R⁷表示C_1-6烷氧基或C_1-12烷基-COOR⁹，其中，R⁹表示C_1-3烷基，且R⁸表示卤化物基团或H，

其中，R^2a、R⁶、R⁷和R⁸分别如上限定；

2）使结构式IV）的环二烯芳构化以形成下列结构式V）的芳香族产物：

3）使结构式V）的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，产生下列结构式VI）的化合物：

4）使末端炔与N₂CH₂CO₂R^1a连接，其中，R^1a表示C_1-12烷基，

然后所述炔氢化成其对应的烷烃以形成下列结构式VII）的化合物：

5）选择性地使伯羟基保护基去保护，然后将所述伯羟基氧化成相对应的醛，然后与下列结构式VIII）的侧链偶联，以形成下列结构式IX）的化合物：

其中，R⁴和R⁵分别如上限定，

6）还原酮、将任何剩余的羟基保护基去保护、以及可选地将R^1a转化成阳离子或H以形成下列结构式I）的化合物：

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述结构式I）的化合物被制备成基本上纯的单一同分异构体。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，R¹为阳离子或H；R²和R³为H；R⁴和R⁵为CH₃。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，R²、R³、R^2a和R⁶分别独立地表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1）的环化加成是：反电子需求的狄尔斯-阿尔德反应以及随后的热脱羧反应。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，芳构化步骤2）为利用碳载钯来处理结构式IV）的化合物。