[发明专利]贝前列素的生产方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年6月16日递交的美国临时申请No.61/497,754的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用方式并入本文中。

技术领域

本申请涉及一种用于选择性地生产单一同分异构体苯并前列环素衍生物的方法,苯并前列环素衍生物包括贝前列素及其衍生物。本发明还涉及一种用于将α侧链连接至形成贝前列素以及相关衍生物的单一同分异构体关键中间体的新方法。

背景技术

前列环素衍生物为有用的药物化合物，其具有诸如抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤、和支气管扩张的活性。贝前列素为天然前列环素的一种合成的苯并前列环素类似物，在北美和欧洲其当前正用于治疗肺动脉高压和血管疾病（不包括肾病）的临床试验中。

在美国专利No.5,202,447以及Tetrahedron Lett.31,4493，（1990）中公开了式（I）的贝前列素和有关的苯并前列环素类似物。此外，如在美国专利No.7,345,181中描述的，已知一些用于生产苯并前列环素类似物的合成方法。

已知的合成方法通常需要中间体的一次或多次拆分以得到贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的具有药物活性的同分异构体。另外，贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的目前药物配方可由药物化合物的一些同分异构体组成，且这些同分异构体中仅有一种同分异构体主要负责该药物的药理活性。从当前的合成方法中分离贝前列素化合物的具有药用活性的同分异构体需要多个不适合商业化应用规模的制备型高效液相色谱HPLC或层析法纯化过程或多次再结晶。因此，期望得到一种有效的、商业上可应用的用于贝前列素或有关的苯并前列环素类似物的活性同分异构体的合成路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够以比现有技术更少的步骤且以商业上可用的量生产由通式（I）表示的、在同分异构方面基本上纯形式的药物化合物的方法。本发明的另一目的在于提供一种能够生产由通式（IV）和通式（V）表示的、在同分异构方面基本上纯形式的三环中间体的方法，该三环中间体可用于生产由通式（I）表示的药物化合物或其他类似的化合物。本发明的又一目的在于提供一种能够将α侧链连接至形成由通式（I）表示的药物化合物的单一同分异构体关键中间体的新方法。本发明还要求保护化合物（VII）的制备，其中，6、2a=H，该化合物（VII）也被专门称作纯度为95%-100%的二元醇单一同分异构体，其可转化成通式（I）的贝前列素和有关的衍生物。

一个实施方式提供了一种用于制备具有下列结构式（I）的化合物的方法：

其中，R¹表示阳离子、H或C_1-12烷基；R²和R³分别表示H或羟基保护基；R⁴表示H或C_1-3烷基；和R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括以下步骤：

（1）对下列结构式（II）的化合物与下列结构式（III）的化合物进行环化加成反应以形成下列结构式（IV）的化合物：：

其中，R^2a和R⁶独立地表示羟基保护基，

其中，R⁷表示C_1-6烷氧基或C_1-12烷基-COOR⁹，其中R⁹表示C_1-3烷基，且R⁸表示卤化物基团或H，

其中，R^2a、R⁶、R⁷和R⁸分别如上限定；

（2）使结构式（IV）的环二烯芳构化以形成下列结构式（V）的芳香族产物：

（3）使结构式（V）的化合物的酯还原为苯甲醇，使苯甲醇氧化为醛，然后将碳加成至所述醛以形成炔，这产生下列结构式（VI）的化合物：

（4）使末端炔与N₂CH₂CO₂R^1a连接，其中，R^1a表示C_1-12烷基，然后将该炔氢化成其对应的烷烃以形成下列结构式（VII）的化合物：