[发明专利]至少一种基础胰岛素的可注射溶液

摘要

本发明涉及pH为7的包含至少一种pI为5.8至8.5之基础胰岛素的可注射溶液。本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)一种基础胰岛素，所述基础胰岛素的等电点(pI)为5.8至8.5；和b)式I或II的被带有羧酸荷载的基团和疏水基团取代的葡聚糖，其中，R是-OH或选自基团o-(f-[A]-COOH)、o-(g-[B]-k-[D])_m，D包含至少一个含至少8个碳原子的烷基链，其中R是-OH或基团-(f-[A]-COOH)_n，并且R’选自基团o-CH2NH-[E](-o-[F])_t和o-C(O)NH-[E](-o-[F])_t。

主权项

1.可注射水溶液形式的组合物，其pH为6.0至8.0，所述组合物至少包含：a)基础胰岛素，其等电点pI为5.8至8.5；b)式I或式II的被带有羧酸荷载的基团和疏水基团取代的葡聚糖：其中：●R是-OH或选自以下基团：○-(f-[A]-COOH)_n；○-(g-[B]-k-[D])_m，D包含至少一个含至少8个碳原子的烷基链；●n表示-f-[A]-COOH对葡糖苷单元的取代度，并且0.1≤n≤2；●m表示-g-[B]-k-[D]对葡糖苷单元的取代度，并且0<m≤0.5；●q表示葡糖苷单元的聚合度，换言之，是每个多糖链中葡糖苷单元的平均数，并且3≤q≤50；●-(f-[A]-COOH)_n：○-A-是包含1至4个碳原子的直链或支链基团；所述-A-基团：○通过官能团f与葡糖苷单元键合，所述官能团f选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团；●-(g-[B]-k-[D])_m：○-B-是包含1至4个碳原子的直链或支链的至少二价的基团；所述-B-基团：○通过官能团g与葡糖苷单元键合，所述官能团g选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团；○通过官能团k与-D基团键合，k选自酯、酰胺和氨基甲酸酯官能团；所述-D基团：●是-X(-l-Y)_p基团，X是包含选自C、N和O原子的1至12个原子的至少二价基团，任选地带有羧基或胺官能团和l或来自于氨基酸、二醇、二胺或者单或聚乙二醇单胺或二胺；Y是8至30个碳原子的直链烷基或环烷基、烷基芳基或芳基烷基，任选地被一个或更多个C₁至C₃烷基取代；p≥1，并且l是选自酯、酰胺和氨基甲酸酯官能团的官能团；●f、g和k相同或不同；●游离酸官能团为选自Na⁺和K⁺的碱金属阳离子的盐的形式；●并且，当p＝1时，如果Y是C₈至C₁₄烷基，那么q*m≥2，如果Y是C₁₅烷基，那么q*m≥2；并且如果Y是C₁₆至C₂₀烷基，那么q*m≥1；●并且，当p≥2时，如果Y是C₈至C₉烷基，那么q*m≥2，并且如果Y是C₁₀至C₁₆烷基，那么q*m≥0.2；其中：●R是-OH或-(f-[A]-COOH)_n基团：○-A-是包含1至4个碳原子的直链或支链基团；所述基团-A-：○通过官能团f与葡糖苷单元键合，所述官能团f选自醚、酯或氨基甲酸酯官能团；○n表示-f-[A]-COOH对葡糖苷单元的取代度，并且0.1≤n≤2；●R’选自以下基团：○-C(O)NH-[E]-(o-[F])_t；○-CH₂N(L)_z-[E]-(o-[F])_t；其中：○z是等于1或2的正整数，○L选自：■-H，并且z等于1，和/或■-[A]-COOH，并且z等于1或2，如果f是醚官能团，■-CO-[A]-COOH，并且z等于1，如果f是酯官能团，以及■-CO-NH-[A]-COOH，并且z等于1，如果f是氨基甲酸酯官能团；○-[E]-(o-[F])t：■-E-是直链或支链的至少二价基团，其包含1至8个碳原子并且任选地包含杂原子如O、N或S；■-F-是12至30个碳原子的直链烷基或环烷基、烷基芳基或芳基烷基，任选地被一个或更多个C₁至C₃烷基取代；■o是选自醚、酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团；■t是等于1或2的正整数；●q表示葡糖苷单元的聚合度，换言之，是每个多糖链中葡糖苷单元的平均数，并且3≤q≤50；●游离酸官能团为选自Na⁺和K⁺的碱金属阳离子的盐的形式；●当z＝2时，氮原子为季铵的形式。