[发明专利]制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法

摘要

本发明一般而言涉及制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中有用的中间体。具体而言，本发明涉及制备式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法和中间体。

主权项

1.制备式(I)化合物的方法：其中R是选自氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、杂环、芳基和杂芳基，其任选地被取代；且PG是选自-R、-C(O)-R、-C(O)-OR、-S(O)₂-R、-C(O)NR₂和-S(O)₂NR₂；所述方法包括：(a)将式(II)化合物：与氧化剂反应，得到式(III)化合物：(b)将式(III)化合物与烯化试剂反应，得到式(IV)化合物：(c)将式(IV)化合物与单卤代卡宾或二卤代卡宾反应，其中各个卤素独立地是溴或氯，得到式(V)化合物：其中X在各种情况下独立地选自氢、溴和氯，其中两个X基团中至少一个是氯或溴；(d)将式(V)化合物保持在还原加氢脱卤条件下，得到式(I)化合物：其中R和PG如上文所定义；且(e)任选地，(i)当R不是氢时，将式(I)化合物水解，得到式(Ia)化合物：(ii)当PG不是氢时，将式(I)化合物脱保护，得到式(Ib)化合物：或者(iii)当R和PG都不是氢时，将式(I)化合物水解和脱保护，得到式(Ic)化合物，