[发明专利]4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

摘要

4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯可容易地由4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈通过一系列步骤来制备，所述步骤包括氟交换、氨基化、卤素交换、卤化、腈水解、酯化和过渡金属辅助的偶联。

主权项

1.制备式I的4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法，其中W表示Cl、Br或者I；R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或者苯基，所述基团取代有独立选自下述的1-4个取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基或者C₁-C₄卤代烷氧基；且R¹表示C₁-C₁₂烷基或者未取代的或者取代的C₇-C₁₁芳基烷基；所述方法包括以下步骤：a)将4,5,6-三氯吡啶-2-甲腈(式A)用氟离子源氟化，产生4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)，所述式A为：所述式B为：b)用氨将4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)氨基化，产生4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)：c)将所述腈取代基水解，并通过用碘化物源、溴化物源或者氯化物源处理将4-氨基-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基用碘取代基、溴取代基或者氯取代基交换，产生式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺：其中X表示Cl、Br或者I；d)将式D的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺用醇(R¹OH)和布郎斯台德酸或者路易斯酸酯化，产生式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯：其中R¹表示C₁-C₁₂烷基或者未取代的或者取代的C₇-C₁₁芳基烷基；e)将式E的4-氨基-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯用卤素源卤化，产生式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯：其中W和X独立表示Cl、Br或者I，且R¹如前定义；以及f)使得式F的4-氨基-5-氟-3,6-二卤代吡啶-2-甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或者烯基金属化合物在过渡金属催化剂的存在下偶联，产生式I的4-氨基-3-卤代-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，其中所述式G为：R-Met          G其中R如前定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或者B(OR²)(OR³)，其中R²和R³彼此独立地为氢、C₁-C₄烷基，或者一起形成亚乙基或者亚丙基。