[发明专利]一种拉帕替尼关键中间体的制备方法

摘要

本发明是一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，它以间氟氯卞和2-氯-4硝基苯酚为初始原料，经醚化、还原、环合、氯代、缩合和偶联反应得到目标产物；在2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚制备过程中，采用DMF为溶剂，在碳酸钾存在下进行缩合反应，减少了生产成本；在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，缩短了反应时间，同时大大降低了工艺成本；在关键中间体制备中，采用非均相催化剂Pd/C，以1,2-二甲氧基乙烷和甲醇为反应溶剂，反应完毕后经硅藻土过滤，减压旋蒸至干即可得目标产物。本发明方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。

主权项

1.一种拉帕替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，其步骤如下：（1）以式Ⅱ所示的化合物2-氯-4-硝基苯酚和式Ⅲ所示的化合物间氟氯卞为原料，在有机溶剂中经碱催化进行醚化反应，得式Ⅳ所示的化合物2-氯-1-（3-氟卞氧基）-4-硝基苯酚，所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、苯、乙腈；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾；（2）化合物Ⅳ在有机溶剂中经催化氢化还原反应得Ⅴ所示的化合物3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺粗品，所得粗品经有机溶剂重结晶得更高纯度的化合物Ⅴ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；所用的催化剂体系如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、Pd/C、氯化镍/硼氢化钾、氯化镍/硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂、连二亚硫酸钠；（3）以式Ⅵ所示的化合物2-氨基-5-碘苯甲酸为原料，经酰胺溶剂环合反应，得式Ⅶ所示的化合物6-碘-4-酮喹唑啉；所述的酰胺溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺；（4）化合物Ⅶ溶解于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，氯化得式Ⅷ所示化合物4-氯-6-碘喹唑啉的粗品，所得粗品碱化后经重结晶得高纯度的化合物Ⅷ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇、三氯甲烷、苯、1,2-二氯乙烷；所述的碱性催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：吡啶、三乙胺、叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵；所述的氯代试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气；所述的碱化试剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：丙酮、水、丙酮/水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯； （5） 氮气保护下，化合物Ⅴ与化合物Ⅷ在合适的有机溶剂中反应，经重结晶得到高纯度的式Ⅸ所示化合物N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；石油醚；正己烷；（6）化合物Ⅸ与5-甲酰基呋喃-2-硼酸溶解于合适的有机溶剂，在催化剂的作用下，经Suzuki偶联反应得到如式Ⅰ所示的化合物N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，乙酸乙酯重结晶即得到高纯度的Ⅰ；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：1,2-二甲氧基乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、甲醇、苯、1,2-二氯乙烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自如下试剂中的一种或者任意几种的任意比例的混合物：[1,1-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯化钯、Pt/C、PdCl₂、Pd（pph₃）₄；。