[发明专利]一种拉帕替尼关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学及药物化学技术领域，具体涉及一种拉帕替尼关键中间体的制备方法。

背景技术

N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺是制备拉帕替尼的一个关键中国体，拉帕替尼（结构式Ⅹ），即N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-（{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基）呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺，由英国葛兰素史克公司研发，是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，2007 年首次在美国上市，临床用于治疗人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。结构式如下：

 拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。

由于拉帕替尼具有活性高、作用时间长的特点，合成工艺有较高的技术含量。具有形成高附加值产品的潜力。

目前，国内外已知报道所采用的方法，大部分以间氟卞醇和3-氯-4硝基苯酚为起始原料。如公开文献EP1047694、US2005/0101617A、WO9935146A1、WO2008024439、CN1440403A等。

WO9935146A1报道了拉帕替尼关键中间体的合成工艺，该方法概述见如下反应路线：

上述文献报道的方法中使用了剧毒有机锡试剂，对于环保和药品生产的安全具有很高的风险性。

季兴等（中国医药工业杂志，2009,40（11），801）报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体（2）N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺。方法概述如下：

 在中间体N-[4-3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的合成过程中，作者以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合（N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛）得到N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N- 二甲基甲脒，然后减压蒸馏多余的DMF-DMA，然后加入冰乙酸和5进行Dimroh重排反应，得到中间体（2）。

在上述反应中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。同时，在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺（5）的制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。

张庆文等（中国药科大学，2010,41（4），317）报道了一种拉帕替尼的合成方法，其合成过程涉及了中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺的制备。方法概述如下：

上述合成方法以6-碘-4-酮喹唑啉（7）为原料，用1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40%。

上述文献合成方法的缺点是：

一、以2-氨基卞腈为原料，进行碘代反应得到2-氨基-5-碘卞腈，其与DMF-DMA缩合制备中间体2的过程中，碘代物和DMF-DMA试剂的价格较为昂贵，且制备2的产率和纯度均不高，影响了工业化制备。

二、在3-氯-4-（3-氟卞氧基）-苯胺制备中，用到了钯碳催化剂，虽然反应后处理较为简单，但是存在反应时间较长，产物纯度不高的问题，同时对设备的要求要较高，不适宜大规模的制备。

三、在氯代反应过程中，1.2倍量的三氯氧磷进行氯代反应，氯代试剂的量不足以进行完全反应，反应制备的产品纯度不高，需要柱色谱进行纯化，同时产品的收率较低，仅40%。