[发明专利]一种头孢替安的合成方法

摘要

本发明公开了一种头孢替安的合成方法，以乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐；该产物与纯化水和异丙醇反应后脱色得到7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐；然后该化合物再经过反应加工得甲酰头孢替安；甲酰头孢替安再与异丙醇、纯化水、盐酸反应生成头孢替安粗品，最后经过二次精制得到头孢替安成品。本发明的优点在于：本发明制备的头孢替安色泽为白色粉末，收率高，达到33%，适合工业化生产应用。

主权项

1.一种头孢替安的合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：（1）7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐（Ⅰ）的制备室温下，在三口烧瓶中依次加入乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑，搅拌混合均匀，滴入BF₃·乙腈，滴毕，在20-25℃下反应5小时，反应结束，再依次加入丙酮和浓盐酸，在20-25℃搅拌析晶30min，过滤，用丙酮洗涤，抽干，得化合物（Ⅰ）湿品；化合物（Ⅰ）                                                  化合物（Ⅱ）化合物（Ⅲ）头孢替安（Ⅳ）（2）7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐（Ⅱ）的制备室温下，在三口烧瓶中加入纯化水和异丙醇，搅拌下加入化合物（Ⅰ）湿品，溶解后加入活性炭，在30℃下脱色45min，双层滤纸过滤除活性炭，并用水洗涤，合并滤液，保持温度为25-30℃，用浓氨水调滤液pH值至2，并搅拌析晶1小时，过滤，用丙酮洗涤，抽干，在50℃下真空干燥得化合物（Ⅱ）；（3）甲酰头孢替安（Ⅲ）的制备室温下，于三口烧瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物（Ⅱ），降温至5℃以下，滴加三乙胺，搅拌混合液至溶清，继续降温至-10℃，保温备用；室温下，于三口烧瓶中加入2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸、N,N-二甲基乙酰胺，搅拌至固体完全溶解，加入二氯甲烷，并降温至-10℃以下，再加入氯化亚砜，加毕，在-10℃以下继续反应15min，反应结束后将反应液转入恒压滴液漏斗中，0℃以下滴入上述备用溶液中，滴毕，升温至5℃，保温反应30min，再升温至10℃，保温反应1小时，加入二氯甲烷，搅拌30min；10℃再加入二氯甲烷，继续搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤，抽干得化合物（Ⅲ）湿品；（4）头孢替安（Ⅳ）的制备室温下，于三口烧瓶中依次加入异丙醇、纯化水、盐酸，加热至45℃，加入化合物（Ⅲ）湿品，加毕，搅拌溶清后计时反应1小时；加入活性碳，计时脱色45min，用双层滤纸过滤，滤液中加入丙酮，继续搅拌15min，搅拌下加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.05 g晶种，以20 r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15 r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，滤饼在30℃下真空干燥得化合物（Ⅳ）粗品；（5）头孢替安的一次精制在装有上述头孢替安粗品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入活性炭、XAD-16树脂、连二亚硫酸钠，计时脱色45min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液降温至15℃以下，加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.03g晶种，以20r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15  r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、洗涤、 30℃真空干燥得头孢替安一次精品；（6）头孢替安的二次精制在装有上述头孢替安一次精品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入亚硫酸氢钠、EDTA，降温至15℃，滴加盐酸调节pH值<2，加入活性炭、XAD-16树脂，计时脱色30min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液中加入丙酮至溶液浑浊，加入晶种，以20 r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15 r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、丙酮洗涤，滤饼30℃真空干燥得头孢替安成品。