[发明专利]一种头孢替安的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体是一种头孢替安的合成方法。

背景技术

头孢替安，化学名为(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰胺基]-3-[[1-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯-2-羧酸，是第二代本合成头孢菌素。临床上主要是使用其二盐酸盐，用于治疗敏感菌所致的各种感染。目前，国内头孢替安产业化的研究报道很少。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢替安的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种头孢替安的合成方法，其特征在于：包括以下反应步骤：

（1）7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸二盐酸盐（Ⅰ）的制备

室温下，在三口烧瓶中依次加入乙腈、7-氨基头孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑，搅拌混合均匀，滴入BF₃·乙腈，滴毕，在20-25℃下反应5小时，反应结束，再依次加入丙酮和浓盐酸，在20-25℃搅拌析晶30min，过滤，用丙酮洗涤，抽干，得化合物（Ⅰ）湿品；

           

化合物（Ⅰ）                                                    化合物（Ⅱ）

化合物（Ⅲ）

头孢替安（Ⅳ）

（2）7-氨基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸盐酸盐（Ⅱ）的制备

室温下，在三口烧瓶中加入纯化水和异丙醇，搅拌下加入化合物（Ⅰ）湿品，溶解后加入活性炭，在30℃下脱色45min，双层滤纸过滤除活性炭，并用水洗涤，合并滤液，保持温度为25-30℃，用浓氨水调滤液pH值至2，并搅拌析晶1小时，过滤，用丙酮洗涤，抽干，在50℃下真空干燥得化合物（Ⅱ）；

（3）甲酰头孢替安（Ⅲ）的制备

室温下，于三口烧瓶中加入二氯甲烷，搅拌下加入化合物（Ⅱ），降温至5℃以下，滴加三乙胺，搅拌混合液至溶清，继续降温至-10℃，保温备用；

室温下，于三口烧瓶中加入2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸、N,N-二甲基乙酰胺，搅拌至固体完全溶解，加入二氯甲烷，并降温至-10℃以下，再加入氯化亚砜，加毕，在-10℃以下继续反应15min，反应结束后将反应液转入恒压滴液漏斗中，0℃以下滴入上述备用溶液中，滴毕，升温至5℃，保温反应30min，再升温至10℃，保温反应1小时，加入二氯甲烷，搅拌30min；10℃再加入二氯甲烷，继续搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤，抽干得化合物（Ⅲ）湿品；

（4）头孢替安（Ⅳ）的制备

室温下，于三口烧瓶中依次加入异丙醇、纯化水、盐酸，加热至45℃，加入化合物（Ⅲ）湿品，加毕，搅拌溶清后计时反应1小时；加入活性碳，计时脱色45min，用双层滤纸过滤，滤液中加入丙酮，继续搅拌15min，搅拌下加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.05 g晶种，以20 r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15 r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤，洗涤，滤饼在30℃下真空干燥得化合物（Ⅳ）粗品；

（5）头孢替安的一次精制

在装有上述头孢替安粗品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入活性炭、XAD-16树脂、连二亚硫酸钠，计时脱色45min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液降温至15℃以下，加入浓盐酸，再加丙酮至溶液浑浊，此时，加入0.03g晶种，以20r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15  r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、洗涤、 30℃真空干燥得头孢替安一次精品；

（6）头孢替安的二次精制

在装有上述头孢替安一次精品的三口烧瓶中加入纯化水，25℃下搅拌至溶清，加入亚硫酸氢钠、EDTA，降温至15℃，滴加盐酸调节pH值<2，加入活性炭、XAD-16树脂，计时脱色30min，双层滤纸过滤，水洗涤，滤液再用滤膜过滤，滤液中加入丙酮至溶液浑浊，加入晶种，以20 r/min的速度搅拌30~40min，析出大量晶体时，降低搅拌速度至15 r/min，继续加入丙酮，加毕，搅拌养晶1小时，过滤、丙酮洗涤，滤饼30℃真空干燥得头孢替安成品。